Texten är baserad på produktresumé: 2017-05-22

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu

Behandling av essentiell hypertoni hos vuxna.

Rekommenderad dos av Rasilez är 150 mg en gång om dagen. Hos patienter som inte erhåller tillräcklig kontroll av blodtrycket, kan dosen ökas till 300 mg en gång om dagen.

Den antihypertensiva effekten inträffar huvudsakligen inom två veckor (85-90%) efter start av behandling med 150 mg en gång om dagen.

Rasilez kan användas ensamt eller i kombination med andra antihypertensiva medel med undantag för användning i kombination med angiotensinkonvertashämmare (ACE-hämmare) eller angiotensin-II-receptorblockerare (ARB) hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (glomerulär filtrationshastighet (GFR) <60 ml/min/1,73 m²) (se Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Särskilda grupper

Nedsatt njurfunktion

Ingen justering av den initiala dosen krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (se Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Aliskiren rekommenderas inte hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (GFR <30 ml/min/1,73 m²).

Nedsatt leverfunktion

Ingen justering av den initiala dosen krävs för patienter med lätt till gravt nedsatt leverfunktion (se Farmakokinetik).

Äldre patienter 65 år och äldre

Den rekommenderade startdosen för aliskiren hos äldre patienter är 150 mg. Ingen kliniskt betydelsefull, ytterligare blodtryckssänkning observeras genom att öka dosen till 300 mg hos majoriteten av äldre patienter.

Pediatrisk population

Aliskiren är kontraindicerat för barn från födseln upp till 2 år.

Aliskiren bör inte användas hos barn från 2 år upp till 6 år på grund av säkerhetsrisker till följd av överexponering (se Kontraindikationer, Varningar och försiktighet, Farmakokinetik och Prekliniska uppgifter).

­

Säkerhet och effekt för aliskiren för barn i åldern 6 till 17 år har ännu inte fastställts. Tillgänglig information finns i Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik.

Administreringssätt

För oral användning. Tabletterna bör sväljas hela med vatten. Rasilez ska tas dagligen alltid tillsammans med eller alltid utan mat, helst vid samma tidpunkt varje dag. Patienterna ska utveckla en daglig plan för att på en lämplig tid inta läkemedel och upprätthålla ett regelbundet förhållande till födointag. Samtidigt intag av fruktjuice och/eller drycker som innehåller växtextrakt (inklusive örtteer) (se Interaktioner).

Allmänt

Om kraftig och ihållande diarré uppstår, bör behandlingen med Rasilez avbrytas (se Biverkningar).

Aliskiren bör användas med försiktighet till patienter med allvarlig, kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association- [NYHA-] grad III-IV) (se Farmakodynamik).

Aliskiren bör användas med försiktighet till patienter med hjärtsvikt som behandlats med furosemid eller torasemid (se Interaktioner).

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Hypotoni, synkope, stroke, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) har rapporterats hos mottagliga individer, särskilt vid kombination av läkemedel som påverkar detta system (se Farmakodynamik). Dubbel blockad av RAAS genom att kombinera aliskiren med en ACE-hämmare eller en ARB rekommenderas därför inte. Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

Risk för symtomatisk hypotension

Symtomatisk hypotension kan inträffa efter start av behandling med aliskiren i följande fall:

Kontraindikationer

Kraftiga hämmare av P-gp

I en läkemedelsinteraktionsstudie på friska frivilliga visades att enkeldoser av ciklosporin (200 och 600 mg) ökar C_max för aliskiren 75 mg med ungefär en faktor 2,5 och AUC med ungefär en faktor 5. Ökningen kan vara större med högre doser av aliskiren. Hos friska personer ökar itrakonazol (100 mg) AUC och C_max för aliskiren (150 mg) med en faktor 6,5 respektive en faktor 5,8. Därför är samtidig behandling med aliskiren och kraftiga hämmare av P-gp kontraindicerat (se Kontraindikationer).

Inte rekommenderat

Fruktjuice och drycker som innehåller växtextrakt

Intag av fruktjuice med aliskiren resulterade i en minskning av AUC och C_max för aliskiren. Samtidigt intag av grapefruktjuice med aliskiren 150 mg resulterade i en 61% minskning av AUC för aliskiren och samtidigt intag av aliskiren 300 mg resulterade i en 38% minskning av AUC för aliskiren. Samtidigt intag av apelsin- eller äppeljuice med aliskiren 150 mg resulterade i en 62 % respektive 63 % minskning av AUC för aliskiren. Denna minskning beror sannolikt på en hämning av organiskt, anjontransporterat, polypeptid-medierat upptag av aliskiren med innehållsämnen i fruktjuice i mag-tarmkanalen. Därför ska fruktjuice inte tas tillsammans med aliskiren, på grund av risken för terapisvikt. Effekten på absorptionen av aliskiren hos drycker som innehåller växtextrakt (inklusive örtteer) har inte undersökts. Däremot är föreningar som potentiellt hämmar organiskt anjonstransporterat, polypeptid-medierat upptag av aliskiren vanligt förekommande i frukt, grönsaker och många andra vegetabiliska produkter. Därför bör drycker som innehåller växtextrakt, inklusive örtteer, inte tas tillsammans med aliskiren (se Dosering).

Dubbel blockad av RAAS med aliskiren, ARB eller ACE-hämmare

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, stroke, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, ARB eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Vid samtidig användning krävs försiktighet

Interaktioner med P-gp

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) har i prekliniska studier konstaterats vara det huvudsakliga aktiva transportsystemet involverat i absorption i tarmen och utsöndring via gallan av aliskiren (se Farmakokinetik). Rifampicin, som är en inducerare av P-gp, minskade biotillgängligheten av aliskiren med cirka 50% i en klinisk studie. Andra inducerare av P-gp (Johannesört) skulle kunna minska biotillgängligheten av aliskiren. Även om detta inte har undersökts för aliskiren, är det känt att P-gp också kontrollerar vävnadsupptag för en mängd av substrat och hämmare av P-gp kan öka vävnad-till-plasmakoncentrationsförhållandena. Hämmare av P-gp kan därför öka vävnadsnivåerna mer än plasmanivåerna. Potentialen för läkemedelsinteraktioner relaterade till P-gp kommer troligen att bero på graden av hämning av denna transportör.

Måttliga hämmare av P-gp

Samtidig behandling med ketokonazol (200 mg) eller verapamil (240 mg) och aliskiren (300 mg) resulterade i en 76% respektive 97% ökning av AUC för aliskiren. Förändringen i plasmanivåer för aliskiren i närvaro av ketokonazol eller verapamil förväntas vara inom det intervall, som skulle uppnås om dosen av aliskiren fördubblades. Doser av aliskiren upp till 600 mg, eller två gånger den högsta rekommenderade terapeutiska dosen, har tolererats väl i kontrollerade kliniska studier. Prekliniska studier indikerar att samtidig administrering av aliskiren och ketokonazol förbättrar gastrointestinal absorption av aliskiren och minskar biliär utsöndring. Försiktighet ska därför iakttas vid samtidig behandling med aliskiren och ketokonazol, verapamil eller andra måttliga hämmare av P-gp (klaritromycin, telitromycin, erytromycin, amiodaron).

Läkemedel som påverkar kaliumnivåerna i serum

Samtidig användning av andra substanser, som påverkar RAAS, av NSAID eller av substanser som ökar kaliumnivåerna i serum (t ex kaliumsparande diuretika, kaliumtillägg, saltersättningar som innehåller kalium, heparin) kan leda till ökning i kaliumnivåer i serum. Om samtidig administrering av dessa läkemedel, som påverkar serumkaliumnivåer, är nödvändig ska försiktighet iakttas.

Icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID)

Liksom andra substanser som påverkar renin-angiotensinsystemet, kan NSAID minska den antihypertensiva effekten av aliskiren. Hos vissa patienter med nedsatt njurfunktion (dehydrerade patienter eller äldre patienter) kan samtidig behandling med aliskiren och NSAID resultera i ytterligare försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, som vanligtvis är reversibel. Därför kräver kombinationen av aliskiren med NSAID försiktighet, särskilt hos äldre patienter.

Furosemid och torasemid

Oral administrering av aliskiren samtidigt med furosemid hade ingen effekt på aliskirens farmakokinetik men minskade exponeringen för furosemid med 20-30 % (aliskirens effekt på intramuskulärt eller intravenöst administrerat furosemid har inte studerats). Efter upprepade doser furosemid (60 mg/dag) givet tillsammans med aliskiren (300 mg/dag) till patienter med hjärtsvikt minskade natriumutsöndringen i urinen och urinvolymen under de första 4 timmarna med 31 % respektive 24 % jämfört med enbart furosemidbehandling.Medelvikten hos patienter som behandlades med furosemid och samtidigt 300 mg aliskiren (84,6 kg) var högre än vikten hos patienter som behandlades enbart med furosimid (83,4 kg). När furosemid administrerades samtidigt med aliskiren 150 mg/dag noterades mindre förändringar i furosemids farmakokinetik och effekt.

Den kliniska data som finns tillgänglig tyder inte på att högre doser av torasemid användes efter samtidig administrering med aliskiren. Renal utsöndring av torasemid är känd för att medieras av organiska anjontransportörer (AOTs). Aliskiren elimineras till en liten del renalt och endast 0,6% av dosen aliskiren kan återfinnas i unrinen efter oral administrering (se Farmakokinetik). Eftersom aliskiren har visat sig vara ett substrat för den organiska, anjontransporterande polypeptiden 1A2 (OATP1A2) (se interaktion med organisk, anjontransporterad polypeptid (OATP-hämmare) kan aliskiren potentiellt sett minska exponeringen av toresemid i plasma genom att störa absorptionsprocessen.

Övervakning av furosemids eller torasemids effekt vid behandlingsstart och vid justering av furosemid-, torasemid- eller aliskirenterapin rekommenderas därför hos patienter som behandlas med både aliskiren och oralt furosemid eller torasemid för att undvika förändringar i extracellulär vätskevolym och eventuellt situationer med övermängd av vätska (se Varningar och försiktighet).

Warfarin

Aliskireneffekter på farmakokinetiken för warfarin har inte utvärderats.

Födointag

Även om måltider (med ett lågt eller högt fettinnehåll) har visat sig minska absorptionen av aliskiren avsevärt, har effekten av aliskiren visats vara jämförbar antingen vid intag med en lätt måltid eller utan måltid (se Dosering). Tillgängliga kliniska data tyder inte på en additiv effekt av olika typer av livsmedel och/eller drycker. Däremot har inte risken för minskad biotillgänglighet av aliskiren på grund av additiv effekt studerats och kan därför inte uteslutas.

Farmakokinetiska interaktioner med andra läkemedel

Substanser som har undersökts i kliniska farmakokinetikstudier inkluderar acenokumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat och hydroklortiazid. Inga interaktioner har identifierats.

Samtidig administrering av aliskiren och antingen metformin (↓28%), amlodipin (↑29%) eller cimetidin (↑19%) ledde till förändrade C_max- eller AUC-värden för Rasilez om 20-30%. Vid administrering tillsammans med atorvastatin ökade AUC- och C_max-värdena för Rasilez vid steady state med 50%. Samtidig administrering av Rasilez hade ingen signifikant påverkan på farmakokinetiken hos atorvastatin, metformin eller amlodipin. Därför behöver inte dosen justeras för Rasilez eller dessa samtidigt administrerade läkemedel.

Rasilez kan minska biotillgängligheten något för digoxin och verapamil.

CYP450-interaktioner

Aliskiren hämmar inte CYP450-isoenzymerna CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 och 3A. Aliskiren inducerar inte CYP3A4. Därför förväntas inte aliskiren påverka den systemiska tillgängligheten av substanser som hämmar, inducerar eller metaboliseras av dessa enzymer. Aliskiren metaboliseras minimalt av cytokrom P450-enzymerna. Därför förväntas inga interaktioner på grund av hämning eller inducering av CYP450-isoenzymer. CYP3A4-hämmare påverkar emellertid även ofta P-gp. En ökad exponering för aliskiren kan därför förväntas vid samtidig behandling med CYP3A4-hämmare, som även hämmar P-gp (se andra P-gp referenser i avsnitt Interaktioner).

Substrat för eller svaga hämmare av P-gp

Inga relevanta interaktioner har observerats med atenolol, digoxin, amlodipin eller cimetidin. Givet tillsammans med atorvastatin (80 mg), ökade AUC och C_max för aliskiren (300 mg) vid steady-state med 50%. Hos försöksdjur har det visat sig att P-gp är av avgörande betydelse för Rasilez biotillgänglighet. P-gp-inducerare (johannesört, rifampicin) kan därför minska biotillgängligheten för Rasilez.

Hämmare av organisk, anjontransporterad polypeptid (OATP-hämmare)

Prekliniska studier indikerar att aliskiren kan vara ett substrat för organiska, anjontransporterande polypeptider. Därför finns det en möjlighet för interaktioner mellan OATP-hämmare och aliskiren vid samtidig administrering (se interaktion med fruktjuice).

Kategori D

Data från behandling av gravida kvinnor med aliskiren saknas. Aliskiren har inte visat teratogen effekt hos råtta eller kanin (se Prekliniska uppgifter). Andra substanser som verkar direkt på RAAS har orsakat grava fostermissbildningar och neonatal död. Liksom andra läkemedel som verkar direkt på RAAS ska aliskiren inte användas under första trimestern av graviditeten eller av kvinnor som planerar graviditet och är kontraindicerat under den andra och tredje trimestern (se Kontraindikationer). Vid förskrivning av läkemedel som verkar på RAAS till kvinnor i fertil ålder bör läkaren informera om de potentiella riskerna med detta läkemedel under graviditet. Om graviditet upptäcks under behandlingens gång bör behandlingen sättas ut.

Grupp IVa

Det är okänt om aliskiren/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Aliskiren har återfunnits i mjölken hos diande råttor. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Aliskiren bör inte användas under amning.

Aliskiren har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vid framförande av fordon eller användande av maskiner måste dock hänsyn tas till att yrsel eller trötthet emellanåt kan uppträda när man tar aliskiren.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Allvarliga biverkningar inkluderar överkänslighetsreaktion och angioödem, som har rapporterats efter godkännandet för marknadsföring och kan förekomma i sällsynta fall (färre än 1 fall per 1 000 patienter). Den vanligaste biverkningen är diarré.

Sammanfattning av biverkningar i tabellform:

Säkerheten hos aliskiren har studerats hos fler än 7 800 patienter, varav fler än 2 300 har behandlats i över 6 månader och fler än 1 200 i över 1 år. Biverkningarna är indelade enligt följande konvention om frekvens, de vanligaste först: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1

*Enstaka fall av leverpåverkan med kliniska symtom och labprover som visar på en markant leverfunktionsnedsättning.

**Inklusive ett fall av ”fulminant leversvikt” rapporterad efter marknadsföring, för vilket ett orsakssamband med aliskiren inte kan uteslutas.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner och angioödem

I kontrollerade kliniska studier har angioödem och överkänslighetsreaktioner förekommit i sällsynta fall under behandling med aliskiren i en omfattning som är jämförbar med behandling med placebo eller jämförelseläkemedel.

Fall av angioödem eller symtom som tyder på angioödem (svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller tunga) har också rapporterats vid uppföljning efter godkännandet för försäljning. Ett antal av dessa patienter hade tidigare haft angioödem eller symtom på angioödem, som i vissa fall haft samband med intag av andra läkemedel som orsakar angioödem, inklusive RAAS-blockerare (ACE-hämmare eller ARB).

Efter marknadsföringsgodkännandet, har fall av angioödem och angioödem-liknande reaktioner rapporterats när aliskiren administrerats tillsammans med ACE-hämmare eller ARB.

Överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner har också rapporterats efter godkännandet för försäljning (se Varningar och försiktighet).

Om några tecken uppstår som tyder på en överkänslighetsreaktion/angioödem (framförallt svårigheter att andas eller svälja, hudutslag, klåda, nässelfeber eller svullnad av ansikte, extremiteter, ögon, läppar och/eller tunga, yrsel) ska patienten avbryta behandlingen och kontakta läkare (se Varningar och försiktighet).

Artralgi har rapporterats efter godkännandet för försäljning. I vissa fall inträffade det som en del av en överkänslighetsreaktion.

Nedsatt njurfunktion

Vid uppföljning efter godkännandet för försäljning har nedsatt njurfunktion och fall av akut njursvikt rapporterats hos patienter i riskzonen (se Varningar och försiktighet).

Laboratoriefynd

I kontrollerade kliniska prövningar med aliskiren var kliniskt relevanta förändringar i de vanliga laboratorieparametrarna mindre vanliga. I kliniska studier på hypertoniker hade Rasilez inga kliniskt viktiga effekter på totalkolesterol, HDL-C, fastetriglycerider, fasteglukos eller urinsyra.

Hemoglobin och hematokrit

Små minskningar i hemoglobin- och hematokritvärdena (med i genomsnitt cirka 0,05 mmol/l respektive 0,16 volymprocent) har observerats. Inga patienter utsatte behandlingen på grund av anemi. Denna effekt ses också med andra läkemedel som verkar på renin-angiotensinsystemet, såsom ACE-hämmare och ARB.

Serumkalium

Serumkaliumökningar har observerats med aliskiren och dessa kan förvärras vid samtidig användning av andra substanser som verkar på RAAS eller av NSAID. I enlighet med god medicinsk praxis, rekommenderas periodisk uppföljning av njurfunktionen inklusive serumelektrolytnivåer om samtidig administrering bedöms nödvändig.

Pediatrisk population

Säkerheten hos aliskiren har utvärderats i en randomiserad, dubbelblind, 8-veckors studie, med 267 hypertensiva patienter i åldern 6‑17 år, mestadels överviktiga/obesa, följt av en förlängningsstudie studie som inkluderar 208 patienter behandlade i 52 veckor. Frekvens, typ och svårighetsgrad av biverkningar hos barn var i allmänhet liknande de som ses hos hypertensiva vuxna. Inga övergripande kliniskt relevanta negativa effekter observerades hos pediatriska patienter i åldern 6 till 17 år efter behandling med aliskiren upp till ett år baserat på neurokognitiv och utvecklingsmässig bedömning (se Dosering).

Symtom

Det finns begränsade data om överdosering på människa. Det vanligaste tecknet på överdosering torde vara hypotoni, beroende på aliskirens antihypertensiva effekt. Om symtomatisk hypotoni skulle inträffa bör stödjande behandling insättas.

Behandling

I en studie utförd på patienter med terminal njursvikt (ESRD) som får hemodialys, var dialysclearance av aliskiren lågt (<2 % av oral clearance). Därför är dialys inte tillräckligt för att behandla överexponering av aliskiren.

Verkningsmekanism

Aliskiren är en oralt aktiv, icke-peptid, potent och selektiv, direkt hämmare av humant renin.

Farmakodynamisk effekt

Genom hämning av enzymet renin hämmar aliskiren RAAS vid aktiveringspunkten, varvid omvandlingen av angiotensinogen till angiotensin I blockeras och nivåerna av angiotensin I och angiotensin II minskar. Medan andra läkemedel som hämmar RAAS (ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare (ARB)) orsakar en stegring i plasmareninaktiviteten (PRA) som kompensation, minskar PRA med 50-80% vid behandling av hypertoniker med aliskiren. Liknande minskningar sågs när aliskiren kombinerades med andra antihypertensiva medel. Den kliniska betydelsen av skillnaderna i PRA-effekt är för närvarande inte känd.

Klinisk effekt och säkerhet

Hos hypertoniker som fick 150 mg och 300 mg aliskiren en gång om dagen sågs dosberoende minskningar i både det systoliska och diastoliska blodtrycket, vilka kvarstod under hela dosintervallet om 24 timmar (kvarvarande nytta tidigt på morgonen), med genomsnittligt maximal-dal-förhållande för diastolisk respons om upp till 98% för 300 mg-dosen. Efter 2 veckor observerades 85-90% av den maximala blodtryckssänkande effekten. Den blodtryckssänkande effekten styrktes under långtidsbehandling och var oberoende av ålder, kön, BMI och etnisk tillhörighet. Aliskiren har studerats hos 1 864 patienter 65 år eller äldre samt hos 426 patienter 75 år eller äldre.

Studier av aliskiren i monoterapi har visat blodtryckssänkande effekter jämförbara med andra klasser av antihypertensiva medel, inklusive ACE-hämmare och ARB. Jämfört med ett diuretikum (hydroklortiazid) sänkte Rasilez 300 mg det systoliska/diastoliska blodtrycket med 17,0/12,3 mmHg, jämfört med 14,4/10,5 mmHg för hydroklortiazid 25 mg efter 12 veckors behandling.

Studier av kombinationsbehandling finns tillgängliga där aliskiren har kombinerats med diuretikumet hydroklortiazid, kalciumflödeshämmaren amlodipin och betablockeraren atenolol. Dessa kombinationer tolererades väl. Aliskiren inducerade en additiv blodtryckssänkande effekt när det kombinerades med hydroklortiazid. Hos patienter som inte svarade tillräckligt på 5 mg av kalciumflödeshämmaren amlodipin sågs en blodtryckssänkande effekt vid tillägg av aliskiren 150 mg som liknade den som uppnåddes genom att öka amlodipindosen till 10 mg. Lägre frekvens av ödem sågs dock (2,1% för aliskiren 150 mg/amlodipin 5 mg, jämfört med 11,2% för amlodipin 10 mg).

Effekten och säkerheten av aliskirenbaserad behandling jämfördes med ramiprilbaserad behandling i en 9-månaders non-inferioritystudie på 901 äldre patienter (≥65 år) med essentiell systolisk hypertoni. Aliskiren 150 mg eller 300 mg per dag eller ramipril 5 mg eller 10 mg per dag gavs under 36 veckor med valfri tilläggsbehandling av hydroklortiazid (12,5 mg eller 25 mg) vid vecka 12 och amlodipin (5 mg eller 10 mg) vid vecka 22. Under 12 veckor sänkte aliskiren i monoterapi, systoliskt/diastoliskt blodtryck med 14,0/5,1 mmHg, jämfört med 11,6/3,6 mmHg för ramipril, vilket är förenligt med att aliskiren inte är sämre än ramipril vid vald dosering och skillnaderna i systoliskt och diastoliskt blodtryck var statistiskt signifikanta. Tolerabilitet var jämförbar i båda behandlingsarmarna, dock rapporterades hosta oftare med ramiprilbehandling än aliskirenbehandling (14,2% jämfört med 4,4%), medan diarré var vanligare med aliskirenbehandlingen än för ramiprilbehandlingen (6,6% jämfört med 5,0%).

I en 8-veckors studie på 754 hypertensiva äldre (≥65 år) och gamla patienter (30% ≥75 år) gav aliskiren vid doser på 75 mg, 150 mg och 300 mg statistiskt signifikant större sänkning av blodtrycket (både systoliskt och diastoliskt) jämfört med placebo. Inga ytterligare blodtryckssänkande effekter upptäcktes med 300 mg aliskiren jämfört med 150 mg aliskiren. Alla tre doserna tolererades väl av både äldre och mycket gamla patienter.

Hos överviktiga hypertoniker, som inte svarade tillräckligt på hydroklortiazid 25 mg, gav tilläggsbehandling med 300 mg aliskiren en ytterligare blodtryckssänkning, som var jämförbar med tilläggsbehandling med irbesartan 300 mg ­eller amlodipin 10 mg.

Inga tecken på förstadoshypotoni eller effekt på pulsfrekvensen har setts hos patienter som behandlats i kontrollerade kliniska studier. Kraftig hypotoni var mindre vanligt (0,1%) hos patienter med okomplicerad hypertoni, som fick behandling med aliskiren ensamt. Hypotoni var också mindre vanligt (<1%) vid kombinationsbehandling med andra antihypertensiva medel. Vid avbrytande av behandlingen återgick blodtrycket successivt till utgångsnivåerna under de närmaste veckorna, utan tecken på bakslagseffekt vad gäller blodtrycket eller PRA.

I en 36-veckors studie med 820 patienter med ischemisk vänsterkammardysfunktion, gav inte tillägg av aliskiren till en standardbehandling någon fördel jämfört med placebo, med avseende på ventrikulär remodellering, bedömd främst av slutlig, systolisk vänsterkammarvolym.

Den kombinerade frekvensen av kardiovaskulär död, sjukhusinläggning för hjärtsvikt, återkommande hjärtinfarkt, stroke och återupplivande vid plötslig död var likartad i aliskirengruppen och placebogruppen. Emellertid, hos patienter som får aliskiren förelåg en signifikant högre frekvens av hyperkalemi, hypotension och njursvikt jämfört med placebogruppen.

Aliskiren utvärderades med avseende på nytta för det kardiovaskulära och/eller renala systemet i en dubbelblind, placebo-kontrollerad, randomiserad studie hos 8 606 patienter med typ 2-diabetes och kronisk njursjukdom (baserat på proteinuri och/eller GFR <60 ml/min/1,73 m²) med eller utan kardiovaskulärt sjukdomstillstånd. Vid studiestart var det arteriella blodtrycket välkontrollerat bland majoriteten av patienterna. Primärt effektmått var en kombination av kardiovaskulära och renala komplikationer.

I denna studie, jämfördes aliskiren 300 mg med placebo som tillägg till standardbehandling, vilken inkluderade antingen en angiotensinkonvertashämmare eller en angiotensinreceptorblockerare. Studien avbröts i förtid då deltagarna inte bedömdes dra nytta av aliskiren. De finala studieresultaten indikerade en riskkvot för det primära effektmåttet på 1,097 till förmån för placebo (95,4 %-igt konfidensintervall: 0,987, 1,218, 2-sidigt p=0,0787). Dessutom, observerades en ökad förekomst av biverkningar med aliskiren jämfört med placebo (38,2 % mot 30,3 %). Mer specifikt sågs en ökad förekomst av nedsatt njurfunktion (14,5 % mot 12,4 %), hyperkalemi (39,1 % mot 29,0 %), händelser relaterade till hypotension (19,9 % mot 16,3 %) och stroke (adjudikerat effektmått) (3,4 % mot 2,7 %). Den ökande förekomsten av stroke var större bland patienter med nedsatt njurfunktion.

Aliskiren 150 mg (ökat till 300 mg om tolererat) tillagt till standardbehandling utvärderades i en dubbelblind placebokontrollerad randomiserad studie på 1 639 patienter med nedsatt vänsterkammarfraktion som var inlagda på sjukhus för en episod av akut hjärtsvikt (NYHA klass III-IV) och som var hemodynamiskt stabila vid studiestart. Den primära effektvariabeln var kardiovaskulär död eller återinläggning på sjukhus pga hjärtsvikt inom 6 månader. Sekundära effektvariabler utvärderades inom 12 månader.

Studien visade inte någon nytta för aliskiren i tillägg till standardbehandling vid akut hjärtsvikt med en ökad risk för kardiovaskulära händelser hos patienter med diabetes mellitus. Studieresultat visade en icke-signifikant effekt för aliskiren med en riskkvot på 0,92 (95 %-igt konfidensintervall: 0,76-1,12, p=0,41, aliskiren jämfört med placebo). Skillnader i behandlingseffekt på totalmortalitet inom 12 månader rapporterades för aliskiren beroende på förekomst av diabetes mellitus. I subgruppen med patienter med diabetes mellitus var riskkvoten 1,64 till fördel för placebo (95 %-igt konfidensintervall: 1,15-2,33) medan riskkvoten i subgruppen med patienter med diabetes var 0,69 till fördel för aliskiren (95 %-igt konfidensintervall: 0,50-0,94); p-värde för interaktion = 0,0003. En ökad incidens av hyperkalemi (20,9 % jämfört med 17,5 %), nedsatt njurfunktion/njursvikt (16,6 % jämfört med 12,1 %) och hypotension (17,1 % jämfört med 12,6 %) observerades i aliskirengruppen jämfört med placebo och var högre hos patienter med diabetes.

Effekterna av aliskiren på mortalitet och kardiovaskulär morbiditet är för närvarande okända.

Kardiell elektrofysiologi

I en randomiserad, dubbelblind, placebojämförande och kontrollerad studie som använde standard- och Holter-EKG rapporterades ingen effekt på QT-intervallet.

Pediatrisk population

I en multicenter, randomiserad, dubbelblind, 8-veckors studie, med aliskiren i monoterapi (3 dosgrupper efter vikt: låg 6,25/12,5/25 mg [0,13-0,31 mg/kg]; medel 37,5/75/150 mg [0,75-1,88 mg/kg]; och hög dos 150/300/600 mg [3,0‑7,5 mg/kg], med ett brett dosförhållande mellan låg, medel och hög dosgrupper [1:6:24]) hos 267 pediatriska hypertensiva patienter i åldern 6‑17 år, sänkte aliskiren blodtryck mätt på mottagning och ambulatoriskt blodtryck på ett dosberoende sätt under den initiala 4 veckors dosbestämmande fasen av studien (fas 1). I den efterföljande 4-veckors randomiserade utsättningsfasen av studien (fas 2), överlappade dock effekten av aliskiren med effekterna som observerats hos patienter som bytte till placebo i samtliga dosgrupper (låg, p = 0,8894, medel, p = 0,9511, hög, p = 0,0563). Den genomsnittliga skillnaden mellan aliskiren och placebo för de låga och medelhöga dosgrupperna var <0,2 mmHg. Behandlingen med aliskiren tolererades väl i denna studie.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för aliskiren för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för hypertoni (information om pediatrisk användning finns i Dosering).

Absorption

Efter oral absorption uppnås maximala plasmakoncentrationer av aliskiren efter 1-3 timmar. Aliskirens absoluta biotillgänglighet är 2-3%. Måltider med ett högt fettinnehåll minskar C_max med 85% och AUC med 70%. Vid steady state, minskar måltider med lågt fettinnehåll C_max med 76% och AUC0-tau med 67% bland hypertonipatienter. Effekten av aliskiren har dock visats vara jämförbar antingen vid intag med en lätt måltid eller vid fastande. Plasmakoncentrationerna vid steady state nås inom 5-7 dagar efter administrering en gång om dagen, och steady state-nivåerna är ungefär dubbelt så höga som vid den initiala dosen.

Transportörer

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) har i prekliniska studier konstaterats vara det huvudsakliga aktiva transportsystemet involverat i absorption i tarmen och utsöndring via gallan av aliskiren.

Distribution

Efter intravenös administrering är den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state cirka 135 l, vilket tyder på att aliskiren i hög grad distribueras extravasalt. Aliskirens plasmaproteinbindning är måttlig (47-51%) och oberoende av koncentrationen.

Metabolism

Cirka 1,4 % av den totala orala dosen metaboliseras. Enzymet CYP3A4 är ansvarigt för denna metabolism.

Eliminering

Den genomsnittliga halveringstiden är cirka 40 timmar (inom området 34-41 timmar). Aliskiren elimineras huvudsakligen som oförändrat läkemedel i feces (78%). Efter oral administrering återvinns cirka 0,6% av dosen i urinen. Efter intravenös administrering är genomsnittligt plasmaclearance cirka 9 l/timme.

Linjäritet/ icke-linjäritet

Exponeringen för aliskiren ökade mer än proportionellt mot ökningen av dosen. Efter administrering av en enkeldos i intervallet 75 till 600 mg, resulterade en dubblering av dosen i en 2,3 och 2,6-faldig ökning av AUC respektive C_max. Vid steady-state kan icke-linjäriteten vara mer uttalad. De mekanismer som orsakat avvikelserna från linjäriteten har inte identifierats. En möjlig mekanism är mättnad av transportörer vid absorptionsstället eller i hepato-biliära elimineringsvägen.

Egenskaper hos patienterna

Aliskiren är effektivt vid behandling en gång om dagen av vuxna hypertoniker, oavsett kön, ålder, BMI och etnisk tillhörighet.

Nedsatt njurfunktion

Aliskirens farmakokinetik har studerats hos patienter med varierande grad av njurinsufficiens. De relativa AUC- och C_max-värdena för aliskiren hos studiepatienter med nedsatt njurfunktion låg på mellan 0,8 och dubbelt så höga nivåer som hos friska studiepatienter efter en engångsbehandling och vid steady state. Dessa förändringar som iakttagits stod dock inte i relation till allvarlighetsgraden av nedsatt njurfunktion. Ingen justering av den initiala dosen krävs hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (se Dosering och Varningar och försiktighet). Aliskiren rekommenderas inte hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtrationshastighet (GFR) <30 ml/min/1,73 m²).

Aliskirens farmakokinetik utvärderades hos patienter med terminal njursvikt som behandlas med hemodialys. Administreringen av en enstaka oral dos på 300 mg aliskiren associerades med mycket små förändringar i farmakokinetiken för aliskiren (ändring i C_max på mindre än 1,2 gånger; ökning i AUC upp till 1,6 gånger) jämfört med matchande friska försökspersoner. Tidpunkten för hemodialys hade ingen signifikant påverkan på farmakokinetiken för aliskiren hos ESRD patienter. Därför, om administrering av aliskiren hos ESRD patienter, som får hemodialys anses nödvändig, är dosjustering inte motiverad hos dessa patienter. Däremot, är användning av aliskiren inte rekommenderad hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se Varningar och försiktighet).

Nedsatt leverfunktion

Aliskirens farmakokinetik påverkades inte signifikant hos patienter med lätt till svår leversjukdom. Följaktligen krävs ingen justering av den initiala dosen av aliskiren hos patienter med lätt till svårt nedsatt leverfunktion.

Äldre patienter 65 år och äldre

AUC är 50% högre hos äldre patienter (>65 år) än hos yngre försökspersoner. Kön, vikt och etniskt ursprung har ingen klinisk relevant påverkan på farmakokinetiken för aliskiren.

Pediatrisk population

I en farmakokinetisk studie av aliskirenbehandling hos 39 hypertensiva pediatriska patienter i åldrarna 6 till 17 år som gavs dagliga doser aliskiren 2 mg/kg eller 6 mg/kg administrerade som granulat (3,125 mg/tablett), var de farmakokinetiska parametrarna likvärdiga de som sågs hos vuxna. Resultatet av denna studie tyder inte på att ålder, kroppsvikt eller kön har någon signifikant effekt på systemisk exponering av aliskiren (se Dosering).

Resultat från en in vitro MDR1 studie på human vävnad visade på ett ålders- och vävnadsberoende mönster vid utvecklingen av MDR1 (P-gp) transportören. En stor interindividuell variabilitet i nivån av mRNA-uttryck observerades (upp till 600 gånger). Uttrycket av MDR1 mRNA i levern var statistiskt signifikant lägre i prover från foster, nyfödda barn och spädbarn upp till 23 månader.

Den ålder vid vilken transportörsystemet är färdigutvecklat kan inte fastställas. Det finns en risk för överexponering av aliskiren hos barn med outvecklat MDR1 (P-gp)-system (se ”Transportörer” ovan och Dosering, Varningar och försiktighet och Prekliniska uppgifter).

Eventuell karcinogenicitet har bedömts i en 2-årsstudie på råtta och i en 6-månaders, transgen studie på mus. Ingen karcinogenicitet har upptäckts. Ett fall av kolonadenom och ett fall av cekal adenokarcinom har noterats hos råtta vid en dos om 1 500 mg/kg/dag men var inte statistiskt signifikanta. Även om aliskiren har en känd retningsförmåga betraktades de säkerhetsmarginaler som erhållits hos människa vid dosen 300 mg i en studie på friska frivilliga som tillräckliga vid 9-11-faldighet, baserat på koncentrationerna i feces, eller vid 6-faldighet, baserat på koncentrationerna i slemhinnorna, i jämförelse med 250 mg/kg/dag i karcinogenicitetsstudien på råtta.

Aliskiren saknade mutagen potential i mutagenicitetsstudier in vitro och in vivo . Prövningarna inkluderade in vitro -tester på bakterie- och däggdjursceller samt in vivo -bedömningar på råtta.

Reproduktionstoxikologiska studier med aliskiren visade inte några tecken på toxicitet eller teratogenicitet hos embryo/foster vid doser upp till 600 mg/kg/dag på råtta eller 100 mg/kg/dag på kanin. Fertiliteten och prenatal/postnatal utveckling var opåverkade hos råtta vid doser upp till 250 mg/kg/dag. Doserna på råtta och kanin gav 1-4 respektive 5 gånger högre systemisk exponering än maximalt rekommenderad dos till människa (300 mg).

Farmakologiska säkerhetsstudier avslöjade inga biverkningar på centrala nervsystemet, andningsvägarna eller kardiovaskulära systemet. Det man sett i toxicitetsstudier på djur med upprepad dosering var i linje med den kända lokalirriterande potentialen eller den förväntade farmakologiska effekten av aliskiren.’

Juvenila djurstudier

En toxicitetsstudie med upprepad dosering utfördes på juvenila råttor 8 dagar efter födseln under 4 veckor med en dosering av aliskiren på 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Hög akut mortalitet (inom några timmar) och svår morbiditet observerades vid 100 och 300 mg/kg/dag (2,3 och 6,8 gånger den maximala rekommenderade humana dosen (MRHD) på basis av mg/m² vid antagande en vuxen patient på 60 kg) utan fastställd dödsorsak och som inträffade utan tecken eller prodromalsymtom. Kvoten mellan dödlig dos 100 mg/kg/dag och nivån utan observerade biverkningar (NOAEL) vid 30 mg/kg/dag var oväntat låg.

En annan toxicitetsstudie med upprepad dosering utfördes på juvenila råttor 14 dagar efter födseln under 8 veckor med dosering av aliskiren 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Fördröjd mortalitet observerades vid 300 mg/kg/dag (8,5 gånger MRHD på basis av mg/m² vid antagande en vuxen patient på 60 kg) utan fastställd dödsorsak.

Hos de överlevande juvenila råttorna observerades inga effekter på beteende eller reproduktiv förmåga.

Exponering av aliskiren i plasma (AUC) hos råttor som var 8 dagar gamla var nästan 4 gånger högre än hos råttor som var 14 dagar gamla vid 100 mg/kg/dag. Exponering av aliskiren i plasma hos råttor som var 14 dagar gamla var mellan 85 och 387 gånger högre än hos råttor som var 64 dagar gamla.

En singeldosstudie utfördes hos juvenila råttor 14, 21, 24, 28, 31 eller 36 dagar efter födseln. Ingen mortalitet eller signifikant toxicitet observerades. Exponeringen i plasma var ungefär 100 gånger högre hos råttor som var 14 dagar gamla och 3 gånger högre hos råttor som var 21 dagar gamla jämfört med vuxna råttor.

En mekanistisk studie utfördes för att undersöka sambandet mellan ålder, exponering av aliskiren och utveckling av MDR1 och OATP2 uttryck hos råttor. Resultatet visade att förändringar i utveckling vid exponering av aliskiren korrelerade med utvecklingen av transportörer i tunntarm, lever, njurar och hjärna under ontogenesen.

Aliskirens farmakokinetik utvärderades hos råttor i åldrarna 8 till 28 dagar efter intravenös administrering av aliskiren 3 mg/kg. Ökningen av clearence för aliskiren var åldersberoende. Clearence hos råttor som var 8 eller 14 dagar gamla var samma, men vid dessa åldrar var clearence endast cirka 23 % av clearence hos råttor som var 21 dagar gamla och 16 % av clearence hos råttor som var 28 dagar gamla.

Dessa studier visar att en överdriven exponering (>400 gånger högre hos 8 dagar gamla råttor jämfört med vuxna råttor) och hög akut toxicitet hos juvenila råttor orsakas av outvecklat MDR1, vilket tyder på att hos pediatriska patienter med outvecklat MDR1 finns en risk för överexponering av aliskiren (se Dosering, Kontraindikationer och Farmakokinetik).

1 filmdragerad tablett innehåller:

Aliskiren (som hemifumarat) 150 mg respektive 300 mg, krospovidon, magnesiumstearat, mikrokristallin cellulosa, povidon, kolloidal vattenfri kiseldioxid, hypromellos, makrogol, talk, svart och röd järnoxid (E 172), titandioxid (E 171).

Aliskiren

Miljörisk: Användning av aliskiren har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.

Nedbrytning: Aliskiren bryts ned långsamt i miljön.

Bioackumulering: Aliskiren har låg potential att bioackumuleras.

Förvaras vid högst 30ºC. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Rasilez^®
Filmdragerad tablett 150 mg (ljust rosa, bikonvex, rund tablett, präglad med "IL" på ena sidan och "NVR" på andra sidan)
98 tablett(er) blister (fri prissättning), EF