Texten är baserad på produktresumé: 2015-03-12.

Vinorelbin är avsett för behandling av:

Får endast administreras intravenöst efter lämplig spädning. Vinorelbin Ebewe ska ges i samråd med läkare med stor erfarenhet av cytostatikaterapi. Intratekal behandling med vinorelbin kan vara fatal.

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

Vinorelbin Ebewe kan ges som långsam bolusinjektion (5–10 min) efter spädning med 20–50 ml fysiologisk koksaltlösning eller glukoslösning 50 mg/ml (5 %) eller som kortvarig infusion (20 30 minuter) efter spädning med 125 ml fysiologisk koksaltlösning eller glukoslösning 50 mg/ml (5 %). Tillförseln ska alltid följas av en infusion med minst 250 ml isoton lösning för spolning av venen.

Icke småcellig lungcancer: Vid monoterapi är den vanliga dosen 25–30 mg/m², som administreras en gång i veckan. Vid kombinationsterapi beror behandlingsregimen på protokollet. Den vanliga dosen bibehålls (25–30 mg/m²) medan administreringsfrekvensen minskas till exempelvis dag 1 och 5 var tredje vecka eller dag 1 och 8 var tredje vecka enligt behandlingsprotokoll.

Avancerad eller metastaserad bröstcancer: Den vanliga dosen är 25–30 mg/m², som administreras en gång i veckan.

Maximal tolererad dos per administreringstillfälle: 35,4 mg/m² kroppsyta.

Administrering till äldre

Klinisk erfarenhet har inte visat några relevanta skillnader mellan äldre patienter vad gäller responsfrekvens. Det kan dock inte uteslutas att vissa av dessa patienter kan vara känsligare för läkemedlet. Patientens ålder påverkar inte farmakokinetiken hos vinorelbin.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för barn har inte fastställts och därför rekommenderas inte administrering.

Nedsatt leverfunktion

Vinorelbins farmakokinetik förändras inte hos patienter med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion. Som en försiktighetsåtgärd rekommenderas trots detta en lägre dos om 20 mg/m² och noggrann övervakning av hematologiska parametrar hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt njurfunktion

För patienter med nedsatt njurfunktion behöver dosen inte justeras (se avsnitt 5.2).

Särskilda varningar

Vinorelbin ska administreras under övervakning av läkare med erfarenhet av kemoterapi.

Endast för intravenös användning.

Behandlingen ska utföras under noggrann hematologisk kontroll (bestämmande av hemoglobinhalt, leukocyt-, neutrofil- och trombocytantal före varje ny infusion) eftersom hämning av det hematopoetiska systemet är den största risken vid behandling med vinorelbin.

• Den dosbegränsande biverkningen är huvudsakligen neutropeni som är icke kumulativ och har sin nadir mellan dag 7 och 14 efter administrering, samt är snabbt reversibel inom 5–7 dagar. Om antalet neutrofila granulocyter understiger 1 500/mm³ och/eller antalet trombocyter understiger 100 000/mm³, bör behandlingen uppskjutas till återhämtning skett.

• Om patienten uppvisar tecken eller symtom på infektion bör en omedelbar utredning ske.

• Interstitiell lungsjukdom har rapporterats oftare i den japanska populationen. Särskild uppmärksamhet bör iakttas vid aministrering till denna specifika population.

Särskild försiktig vid användning

• Särskild försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter som haft ischemisk hjärtsjukdom (se avsnitt 4.8).

• Vinorelbins farmakokinetik förändras inte hos patienter med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion. Doseringsanvisningar för denna specifika patientgrupp finns i avsnitt 4.2

• Eftersom den renala utsöndringen är liten finns det inget farmakokinetiskt skäl till att minska dosen vinorelbin till patienter med nedsatt njurfunktion. Se avsnitt 4.2.

• Vinorelbin Ebewe bör inte administreras samtidigt som patienten strålbehandlas över ett fält omfattande levern.

• Vinorelbin Ebewe får inte komma i kontakt med ögonen. Det finns en risk för allvarlig irritation eller t.o. m. ulceration av hornhinnan om produkten påförs under tryck. Om detta skulle inträffa, skölj omedelbart ögonen med fysiologisk koksaltlösning och kontakta ögonläkare.

• Starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 kan påverka vinorelbinkoncentrationen och försiktighet ska därför iakttas (se avsnitt 4.5 Interaktioner specifika för vinorelbin), och kombinationer med fenytoin (liksom alla cytotoxiska medel) och itrakonazol (liksom alla vinkaalkaloider) rekommenderas inte.

• Användning av detta läkemedel rekommenderas vanligtvis inte i samband med levande, attenuerade vacciner och är specifikt kontraindicerad vid vaccination mot gula febern.

• För information angående graviditet, amning och fertilitet, se avsnitt 4.6

Interaktioner gemensamma för alla cytotoxiska medel:

På grund av den ökade risken för trombos vid tumörsjukdom är samtidig behandling med antikoagulantia vanligt förekommande. Den höga intraindividuella variationen hos koagulationsförmågan vid sjukdom och risken för interaktion mellan perorala antikoagulantia och kemoterapi kräver tätare kontroller av INR (International Normalised Ratio) om det har beslutats att patienten ska behandlas med perorala antikoagulantia.

• Samtidig användning kontraindicerad

Vaccin mot gula febern är kontraindicerat på grund av risken för fatal systemisk vaccinationssjukdom (se avsnitt 4.3).

• Samtidig användning rekommenderas inte

Samtidig användning av levande, attenuerade vacciner (för vaccin mot gula febern: se Samtidig användning kontraindicerad ) rekommenderas inte på grund av risken för fatal generaliserad vaccinationssjukdom. Risken är förhöjd hos patienter som redan är immunsupprimerade på grund av den underliggande sjukdomen. Använd inaktiverade vacciner när sådana finns (poliomyelit) (se avsnitt 4.4).

Fenytoin: Det finns risk för förvärring av kramper på grund av en minskning av den gastrointestinala absorptionen av fenytoin, eller risk för ökad toxicitet eller minskad effekt av vinorelbin på grund av att fenytoin orsakar ökad levermetabolism.

• Samtidig användning som kräver övervägande

Ciklosporin, takrolimus: Uttalad immunsuppression med risk för lymfoproliferation.

Interaktioner specifika för vincaalkaloider:

• Samtidig användning rekommenderas inte

Itrakonazol: Ökad neurotoxicitet hos vincaalkaloider på grund av minskad levermetabolism.

• Samtidig användning som kräver övervägande

Samtidig administrering av vincaalkaloider och mitomycin C ökar risken för bronkospasm och dyspné. Sällsynta fall av interstitiell pneumonit har observerats.

Eftersom vincaalkaloider är kända substrat för P glykoprotein och eftersom det inte finns någon specifik studie, ska försiktighet iakttas om vinorelbin kombineras med starka modulatorer av denna membrantransportör.

Interaktioner specifika för vinorelbin:

Kombination av vinorelbin med andra läkemedel med känd benmärgstoxicitet kan sannolikt öka de myelosuppressiva biverkningarna.

CYP3A4 är det huvudsakliga enzymet involverat i metabolismen av vinorelbin, varför kombination med inducerare (t.ex. fenytoin, fenobarbital, rifampicin, karbamazepin, Hypericum perforatum) eller hämmare (t.ex. itrakonazol, ketokonazol, hiv proteashämmare, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, nefazodon) av detta isoenzym kan öka eller minska koncentrationen av vinorelbin i blodet.

Kombinationen vinorelbin cisplatin (en mycket vanlig kombination) visar inte några interaktioner som påverkar de farmakologiska parametrarna för vinorelbin under flera behandlingscykler. Vinorelbinbehandling i kombination med cisplatin är dock förknippat med en högre incidens av granulocytopeni än vinorelbin i monoterapi.

I en klinisk fas I studie sågs ökad incidens av neutropeni av grad 3/4 när en kombination av vinorelbin och lapatinib gavs intravenöst. I denna studie var den rekommenderade dosen intravenöst vinorelbin under 3 veckors behandling 22,5 mg/m² dag 1 och dag 8 när det gavs i kombination med en daglig dos lapatinib om 1 000 mg. Denna kombination ska administreras med försiktighet.

Kategori D

Graviditet

Otillräckliga data föreligger vid användning av vinorelbin hos gravida kvinnor. I reproduktionsstudier på djur var vinorelbin embryotoxiskt, letalt för foster samt teratogent (se avsnitt 5.3). Grundat på resultat från djurstudier och läkemedlets farmakologiska verkan finns en potentiell risk för embryonala och fetala missbildningar.

Detta läkemedel ska inte användas under graviditet om inte den förväntade nyttan för den enskilda kvinnan klart överstiger de potentiella riskerna.

Om en kvinna blir gravid under behandlingen ska hon informeras om riskerna för det ofödda barnet och följas noggrant. Möjligheten till genetisk rådgivning bör övervägas.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandlingen med Vinorelbin Ebewe och upp till 3 månader efter avslutad behandling, samt informera sin läkare om de skulle bli gravida.

Amning

Det är okänt om vinorelbin utsöndras i bröstmjölk. Inga djurstudier av utsöndring av vinorelbin i mjölk har utförts. En risk för det ammade barnet kan därför inte uteslutas. Amning måste avbrytas innan behandling med Vinorelbin Ebewe påbörjas (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Vinorelbin kan ha gentoxiska effekter. Därför avråds män som behandlas med vinorelbin från att skaffa barn under behandlingen och i minst 3 månader efter avslutad behandling.

Rådgivning angående konservering av sperma ska sökas innan behandlingen inleds på grund av risken för irreversibel infertilitet orsakad av vinorelbinbehandling.

Grupp IVa

Uppgift saknas om vinorelbin passerar över i modersmjölk. Amning måste avslutas innan behandling med Vinorelbin Ebewe påbörjas.

Inga studier har utförts, men grundat på vinorelbins farmakokinetiska profil påverkar läkemedlet inte förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Med tanke på vissa biverkningar av läkemedlet måste dock försiktighet iakttas för patienter som behandlas med vinorelbin.

Biverkningar som rapporterats som mer än enstaka fall är listade nedan efter organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100,<1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

De vanligaste rapporterade biverkningarna är benmärgsdepression med neutropeni, anemi, neurologiska störningar, gastrointestinal toxicitet med illamående, kräkningar, stomatit och förstoppning, övergående förhöjda leverfunktionsvärden, alopeci och lokal flebit.

Ytterligare biverkningar som framkommit efter godkännandet för försäljning har lagts till i enlighet med MedDRA klassifikationen under ”Ingen känd frekvens”.

Detaljerad information om biverkningar

Reaktionerna beskrivs med användning av WHO:s klassificering (grad 1=G1; grad 2=G2; grad 3=G3; grad 4=G4; grad 1-4=G1-4); grad 1-2=G1-2; grad 3-4=G3-4).

Överdosering kan leda till kraftig benmärgsdepression med feber och infektiös komplikation, även paralytisk ileus har rapporterats. Symtomatisk behandling med blodtransfusion och bredspektrumantibiotika rekommenderas. Specifik antidot saknas.

Eftersom det inte finns någon specifik antidot vid överdosering av intravenöst tillfört vinorelbin, är symptomatiska åtgärder nödvändiga vid en överdos, t ex:

Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatika (vincaalkaloider) ATC kod: L01CA04

Vinorelbin är ett cytostatikum ur gruppen vincaalkaloider.

Vinorelbin hämmar polymerisering av tubulin och binder företrädesvis till mitotiska mikrotubuli, och påverkar axonala mikrotubuli endast vid höga koncentrationer. Induktion av spiralisering av tubulin är mindre än den för vinkristin. Vinorelbin blockerar mitosen i fas G2-M och leder till celldöd vid interfas eller vid följande mitos.

Säkerhet och effekt för vinorelbin för pediatriska patienter har inte fastställts. Enligt klinisk data från två fas II-studier med en behandlingsarm hade intravenös vinorelbin ingen signifikant klinisk effekt. I studierna deltog 33 respektive 46 pediatriska patienter med återkommande fasta tumörer, bl.a. rabdomyosarkom, andra mjukdelssarkom, Ewings sarkom, liposarkom, synovialsarkom, fibrosarkom, cancer i centrala nervsystemet, osteosarkom och neuroblastom. Doserna som användes var 30–33,75 mg/m² under dag 1 och dag 8 med 3 veckors intervall eller en gång i veckan i 6 veckor med 8 veckors intervall. Toxicitetsprofilen liknade den som rapporterats för vuxna patienter (se avsnitt 4.2).

Efter intravenös administrering uppvisar blod koncentration-tids profilen en trifasisk elimination. Den terminala halveringstiden var i medeltal ca 40 timmar. Clearance i blod var hög, närmade sig leverblodflödet, och var i medeltal 0,72 l/tim/kg (intervall: 0,32-1,26 l/tim/kg), medan distributionsvolymen vid steady-state var stor, i medeltal 21,2 l/kg och visade på en stor vävnadsdistribution. Plasmaproteinbindningen är svag (13,5%) medan däremot bindningen till blodkroppar är stark och speciellt till trombocyter (78%).

Farmakokinetiken för intravenöst vinorelbin har visats vara linjär upp till dosnivån 45 mg/m². Vinorelbin metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4 och den huvudsakliga metaboliten är 4-O-deacetylvinorelbin. Den renala utsöndringen är låg (< 20% av dosen) och består mest av modersubstansen. Utsöndring via gallan är den viktigaste eliminationsvägen både för metaboliter och oförändrat vinorelbin. Effekten av nedsatt njurfunktion på vinorelbindispositionen har inte utvärderats, men en dosreduktion är inte nödvändig på grund av den låga renala utsöndringen.

Hos patienter med levermetastaser sågs en förändring av medelvärdet för vinorelbinclearance först när mer än 75% av levern var involverad. Hos 6 cancerpatienter med måttlig leverdysfunktion (bilirubin < 2 x övre normalgränsen och aminotransferaser < 5 x övre normalgränsen) som behandlades med upp till 25 mg/m² och 8 cancerpatienter med allvarlig leverdysfunktion (bilirubin > 2 x övre normalgränsen och/eller aminotransferaser > 5 x övre normalgränsen) behandlade med upp till 20 mg/m² var medelvärdet för total clearance i de båda grupperna liknande det för patienter med normal leverfunktion. Dessa data kanske inte är representativa för patienter med minskad kapacitet för eliminering av läkemedel i levern, och därför rekommenderas försiktighet hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion samt noggrann kontroll av hematologiska parametrar (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Den eventuella effekten av nedsatt metabol kapacitet har inte fastställts, och ingen exakt dosrekommendation kan lämnas.

En stark relation mellan exponering i blod och nedgång i leukocyter eller polynukleära leukocyter demonstrerades.

Mutagen och karcinogen potential

I djurstudier inducerar vinorelbin aneuploidi och polyploidi. Det kan antas att vinorelbin kan orsaka gentoxiska effekter (aneuploidi och polyploidi) också i människa. Resultaten från studier av den karcinogena potentialen hos mus och råtta var negativa, men endast låga doser har testats.

Reproduktionseffekter

I reproduktionsstudier på djur observerades effekter vid subterapeutiska dosnivåer. Toxiska effekter på embryon och foster registrerades, t ex intrauterin tillväxthämning och försenad benbildning. Teratogenicitet (kotfusion, saknade revben) observerades vid doser toxiska för modern. Därtill kom att spermatogenes och sekretionen från prostata och sädesblåsan var nedsatt, medan fertiliteten hos råtta inte var minskad.

Säkerhetsfarmakologi

Studier av säkerhetsfarmakologin hos hund och apa visade inga negativa effekter på hjärtkärlsystemet.

Vinorelbin 10 mg/ml (som tartrat)

Varje 1 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 10 mg vinorelbin (som tartrat)

Varje 5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 50 mg vinorelbin (som tartrat)

Hjälpämnen:

Vatten för injektionsvätskor

• Vinorelbin Ebewe ska inte spädas med alkaliska lösningar (risk för utfällning)

• Vinorelbin Ebewe får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

Vinorelbin

Miljörisk: Risk för miljöpåverkan av vinorelbin kan inte uteslutas då ekotoxikologiska data saknas.

Nedbrytning: Det kan inte uteslutas att vinorelbin är persistent, då data saknas.

Bioackumulering: Det kan inte uteslutas att vinorelbin kan bioackumuleras, då data saknas.

Obruten förpackning: 3 år

Öppnad förpackning: Öppnad förpackning ska användas omedelbart och eventuell kvarstående lösning ska kasseras.

Utspädd lösning: Ur mikrobiologisk synpunkt ska produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstider och förvaringsförhållanden före användning användarens ansvar och ska normalt inte överstiga 24 timmar vid 2-8ºC, om inte spädning har ägt rum under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Obruten förpackning: Förvaras i kylskåp (2ºC-8ºC). Får ej frysas. Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.

Beredning och administrering av Vinorelbin Ebewe ska endast göras av kompetent personal.

Lämplig skyddsutrustning, engångshandskar, ansiktsmask och engångsrock ska användas.

Eventuellt spill eller läckage ska torkas upp.

All kontakt med ögonen måste undvikas. Vid kontakt ska ögonen omedelbart sköljas med fysiologisk koksaltlösning.

Efter avslutad användning ska exponerad yta rengöras noggrant och händer och ansikte tvättas.

Det finns ingen interaktion mellan Vinorelbin Ebewe och ofärgade glasflaskor, påsar av PVC eller infusionsset med slangar av PVC.

Vinorelbin Ebewe kan ges som långsam bolusinjektion (5-10 min) efter spädning med 20-50 ml fysiologisk koksaltlösning eller glukoslösning 50 mg/ml (5%) eller som kortvarig infusion (20-30 minuter) efter spädning med 125 ml fysiologisk koksaltlösning eller glukoslösning 50 mg/ml (5%). Tillförseln ska alltid följas av en infusion med minst 250 ml isoton lösning för spolning av venen.

Vinorelbin Ebewe får endast administreras intravenöst. Det är mycket viktigt att försäkra sig om att nålen förs in korrekt i venen innan injektionen påbörjas. Om Vinorelbin Ebewe infiltrerar den omgivande vävnaden under den intravenösa tillförseln kan preparatet åstadkomma avsevärd irritation. I sådant fall bör injektionen avbrytas, venen sköljas med koksaltlösning och resterande dos administreras i en annan ven. Vid extravasering kan glukokortikoider ges intravenöst för att minska risken för flebit.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Vinorelbin Ebewe
Koncentrat till infusionsvätska, lösning 10 mg/ml Klar, färglös till ljust gul lösning
1 milliliter injektionsflaska (fri prissättning), EF
5 milliliter injektionsflaska (fri prissättning), EF