Regeringen har gett Läkemedelsverket i uppdrag att uppdatera, förvalta och tillgängliggöra Läkemedelsboken. Arbetet beräknas vara klart i början av 2024. Texterna i Läkemedelsboken kommer att uppdateras och tillgängliggöras successivt när den nya webbplatsen har byggts. Innehållet på denna webbplats uppdateras därför inte.

Cubicin®

MSD

Pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning 500 mg (Svagt gul till ljust brun frystorkad kaka eller pulver.)

Tillhandahålls ej

Antibakteriella medel för systemisk användning, övriga antibakteriella medel

Aktiv substans: Daptomycin
ATC-kod: J01XX09
Förmån: Ingen förpackning har förmån
Recept: Receptbelagt
Försäkring: Läkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen

Genvägar till rubriker:

Information

Texten är baserad på produktresumé: 2018-12-14

Indikationer

Cubicin är indicerat för behandling av följande infektioner (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

  • Vuxna och pediatriska patienter (1 till 17 år) med komplicerade hud‑ och mjukdelsinfektioner (cSSTI).

  • Vuxna patienter med högersidig infektiös endokardit (RIE) orsakad av Staphylococcus aureus. Det rekommenderas att organismens antibakteriella känslighet tas i beaktande innan beslut fattas om daptomycin ska användas. Beslutet ska vara baserat på råd från expert. Se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik.

  • Vuxna och pediatriska (1 till 17 år) patienter med Staphylococcus aureus ‑bakteriemi (SAB). Hos vuxna ska användning vid bakteriemi vara associerat med RIE eller med cSSTI. Hos pediatriska patienter ska användning vid bakteriemi vara associerat med cSSTI.

  • Daptomycin är aktivt endast mot grampositiva bakterier (se avsnitt Farmakodynamik). Vid blandade infektioner där gramnegativa och/eller vissa typer av anaeroba bakterier misstänks, ska Cubicin administreras tillsammans med andra lämpliga antibakteriella medel.

    Officiella riktlinjer om lämplig användning av antibakteriella medel ska beaktas.

    Kontraindikationer

    Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

    Dosering

    I kliniska studier på patienter gavs daptomycin som en infusion under minst 30 minuter. Klinisk erfarenhet av administrering av daptomycin som en 2 minuter lång injektion saknas. Detta administreringssätt har enbart studerats på friska frivilliga. Jämfört med samma dos av daptomycin givet som en 30 minuter lång intravenös infusion sågs däremot inga kliniskt viktiga skillnader avseende farmakokinetik eller säkerhetsprofil (se även avsnitt Biverkningar och Farmakokinetik).

    Dosering

    Vuxna:

  • cSSTI utan samtidig SAB: Cubicin 4 mg/kg administreras en gång var 24:e timme i 7-14 dagar eller tills infektionen är utläkt (se avsnitt Farmakodynamik).

  • cSSTI med samtidig SAB: Cubicin 6 mg/kg administreras en gång var 24:e timme. Se nedan för dosjustering till patienter med nedsatt njurfunktion. Behandlingen kan behöva pågå längre än 14 dagar beroende på den bedömda risken för komplikationer hos den enskilda patienten.

  • Känd eller misstänkt RIE orsakad av Staphylococcus aureus : Cubicin 6 mg/kg administreras en gång var 24:e timme. Se nedan för dosjustering till patienter med nedsatt njurfunktion. Behandlingens längd bör överensstämma med tillgängliga officiella rekommendationer.

  • Cubicin administreras intravenöst i 0,9 % natriumkloridlösning (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering). Cubicin bör inte användas oftare än en gång per dag.

    Nivåer av kreatinfosfokinas (CPK) måste mätas vid baseline och vid regelbundna intervall (minst varje vecka) under behandlingen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

    Nedsatt njurfunktion: Daptomycin utsöndras huvudsakligen genom njurarna.

    På grund av begränsad klinisk erfarenhet (se tabell och fotnoter nedan) ska Cubicin användas till vuxna patienter med någon grad av nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 80 ml/min) när den förväntade kliniska nyttan anses överväga den potentiella risken. Hos alla patienter med någon grad av nedsatt njurfunktion ska behandlingssvaret, njurfunktionen och kreatinkinasnivåerna (CK) följas noga (se även avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Doseringsregim för Cubicin hos pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion har inte fastställts.

    Dosjustering hos vuxna patienter med nedsatt njurfunktion beroende på indikation och kreatininclearance

    Indikation

    Kreatininclearance

    Doserings-rekommendation

    Kommentarer

    cSSTI utan SAB

    ≥ 30 ml/min

    4 mg/kg en gång dagligen

    Se avsnitt Farmakodynamik

    < 30 ml/min

    4 mg/kg var 48:e timme

    (1, 2)

    RIE eller cSSTI associerad med SAB

    ≥ 30 ml/min

    6 mg/kg en gång dagligen

    Se avsnitt Farmakodynamik

    < 30 ml/min

    6 mg/kg var 48:e timme

    (1, 2)

    cSSTI = komplicerade hud‑ och mjukdelsinfektioner; SAB = Staphylococcus aureus ‑bakteriemi

    (1) Säkerheten och effekten av justeringar i doseringsintervallet har inte utvärderats i kontrollerade kliniska studier och rekommendationen är baserad på farmakokinetiska studier och resultat från modellering (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

    (2) Samma dosjusteringar, vilka är baserade på farmakokinetiska data från friska frivilliga och resultat från farmakokinetisk modellering, rekommenderas till vuxna patienter som genomgår hemodialys eller kontinuerlig ambulant peritonealdialys (CAPD). Cubicin ska om möjligt administreras efter avslutad dialys på dialysdagar (se avsnitt Farmakokinetik).

    Nedsatt leverfunktion: Dosjustering är inte nödvändig vid administrering av Cubicin till patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) (se avsnitt Farmakokinetik). Data saknas beträffande patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) och försiktighet ska därför iakttas när Cubicin ges till dessa patienter.

    Äldre patienter: Rekommenderade doser ska användas till äldre patienter förutom till dem med svårt nedsatt njurfunktion (se ovan och avsnitt Varningar och försiktighet).

    Pediatriska patienter (1 till 17 år): Rekommenderade doseringsregimer för pediatriska patienter baserat på ålder och indikation visas nedan.

    Åldersgrupp

    Indikation

    cSSTI utan SAB

    cSSTI associerad med SAB

    Doseringsregim

    Behandlingstid

    Doseringsregim

    Behandlingstid

    12 till 17 år

    5 mg/kg en gång var 24:e timme som infusion under 30 minuter

    Upp till 14 dagar

    7 mg/kg en gång var 24:e timme som infusion under 30 minuter

    (1)

    7 till 11 år

    7 mg/kg en gång var 24:e timme som infusion under 30 minuter

    9 mg/kg en gång var 24:e timme som infusion under 30 minuter

    2 till 6 år

    9 mg/kg en gång var 24:e timme som infusion under 60 minuter

    12 mg/kg en gång var 24:e timme som infusion under 60 minuter

    1 till < 2 år

    10 mg/kg en gång var 24:e timme som infusion under 60 minuter

    12 mg/kg en gång var 24:e timme som infusion under 60 minuter

    cSSTI = komplicerade hud‑ och mjukdelsinfektioner; SAB = Staphylococcus aureus‑bakteriemi;

    (1) Kortaste behandlingstid med Cubicin vid SAB hos barn ska vara i enlighet med den bedömda risken för komplikationer hos den enskilda patienten. Behandlingstiden med Cubicin kan behöva fortgå i mer än 14 dagar om detta är i enlighet med den bedömda risken för komplikationer hos den enskilda patienten. I den pediatriska studien av SAB, var den genomsnittliga behandlingstiden med intravenöst Cubicin 12 dagar, med ett intervall på 1 till 44 dagar. Behandlingstiden ska vara i enlighet med tillgängliga officiella riktlinjer.

    Cubicin administreras intravenöst i 0,9 % natriumkloridlösning (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering). Cubicin bör inte användas oftare än en gång per dag.

    Kreatinfosfokinasnivåer (CK) måste mätas vid baseline och vid regelbundna intervall (minst varje vecka) under behandlingen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

    Barn under ett år ska inte ges Cubicin eftersom det föreligger en möjlig risk för påverkan på det muskulära systemet, neuromuskulära systemet och/eller nervsystemet (perifera och/eller centrala nervsystemet), vilket observerades hos neonatala hundar (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

    Administreringssätt

    Hos vuxna ges Cubicin som intravenös infusion (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering) administrerad under en 30-minutersperiod eller som intravenös injektion (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering) administrerad under en 2-minutersperiod.

    Hos pediatriska patienter i åldern 7 till 17 år ges Cubicin som intravenös infusion administrerad under en 30-minutersperiod (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering). Hos pediatriska patienter i åldern 1 till 6 år ges Cubicin som intravenös infusion under en 60-minutersperiod (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

    Varningar och försiktighet

    Allmänt

    Om en infektionshärd, annan än cSSTI eller RIE, identifieras efter det att behandling med Cubicin har inletts ska alternativ antibakteriell behandling som har visat sig effektiv för behandling av den eller de specifika infektioner som har identifierats övervägas.

    Anafylaxi/överkänslighetsreaktioner

    Anafylaxi/överkänslighetsreaktioner har rapporterats för Cubicin. Om en allergisk reaktion mot Cubicin inträffar, avbryt användningen och sätt in lämplig behandling.

    Pneumoni

    Det har visats vid kliniska studier att Cubicin inte är effektivt vid behandling av pneumoni. Cubicin är därför inte indicerat för behandling av pneumoni.

    RIE orsakad av Staphylococcus aureus

    Kliniska data från användning av Cubicin vid behandling av RIE orsakad av Staphylococcus aureus är begränsad till 19 vuxna patienter (se information från kliniska studier i avsnitt Farmakodynamik). Säkerheten och effekten av Cubicin hos barn och ungdomar under 18 år med högersidig infektiös endokardit (RIE) orsakad av Staphylococcus aureus har inte fastställts.

    Effekten av Cubicin har inte visats hos patienter med infektion på protesklaff eller vänstersidig infektiös endokardit på grund av Staphylococcus aureus .

    Djupt liggande infektioner

    Patienter med djupt liggande infektioner bör erhålla nödvändigt kirurgiskt ingrepp så fort som möjligt (t.ex. debridering, avlägsnande av protes, hjärtklaffskirurgi).

    Enterokockinfektioner

    Data är otillräckliga för att någon slutsats ska kunna dras om möjlig klinisk effekt av Cubicin mot infektioner orsakade av enterokocker, inklusive Enterococcus faecalis och Enterococcus faecium . Dessutom har ingen dosering av daptomycin fastställts som skulle kunna vara lämplig för behandling av enterokockinfektioner med eller utan bakteriemi. Behandlingssvikt med daptomycin vid behandling av enterokockinfektioner, vanligen åtföljt av bakteriemi, har rapporterats. I vissa fall har behandlingssvikt associerats med en selektion av organismer med nedsatt känslighet eller resistens mot daptomycin (se avsnitt Farmakodynamik).

    Icke känsliga mikroorganismer

    Användning av antibakteriella medel kan främja överväxt av icke känsliga mikroorganismer. Om superinfektion uppstår under behandlingen ska lämpliga åtgärder vidtas.

    Clostridium difficile-associerad diarré

    Clostridium difficile -associerad diarré (CDAD) har rapporterats för Cubicin (se avsnitt Biverkningar). Om CDAD misstänks eller bekräftas kan det bli nödvändigt att sätta ut Cubicin och att sätta in lämplig behandling utifrån klinisk bild.

    Interaktion läkemedel/laboratorisk test

    Skenbar förlängning av protrombintiden (PT) och ökning av internationell normaliserad kvot (INR) har observerats då vissa rekombinanta tromboplastin-reagenser använts vid analysen (se även avsnitt Interaktioner).

    Kreatinfosfokinas och myopati

    Förhöjt kreatinfosfokinas (CK, MM-isoenzym) i plasma associerat med muskelsmärta och/eller muskelsvaghet samt fall av myosit, myoglobinemi och rabdomyolys har rapporterats under behandling med Cubicin (se även avsnitt Interaktioner, Biverkningar och Prekliniska uppgifter). I kliniska studier inträffade märkbara ökningar av CK i plasma till > 5 x övre normalgräns (ULN) utan muskelsymtom. Detta skedde oftare hos patienter behandlade med Cubicin (1,9 %) än hos dem som behandlades med jämförelseprodukter (0,5 %). Det rekommenderas därför att:

    • CK i plasma mäts vid baseline och med regelbundna intervall (minst en gång i veckan) för alla patienter under behandlingen.

    • CK bör mätas oftare (t.ex. varannan-var tredje dag åtminstone under de första två veckorna av behandlingen) hos patienter med större risk för myopati. T.ex. patienter med någon grad av nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 80 ml/min, se även avsnitt Dosering), inklusive de som genomgår hemodialys eller kontinuerlig ambulant peritonealdialys (CAPD) och patienter som tar andra läkemedel kända för att vara associerade med myopati (t.ex. HMG-CoA reduktashämmare, fibrater och ciklosporin).

    • Det kan inte uteslutas att patienter, vars CK är högre än 5 gånger den övre normalgränsen vid baseline, kan ha större risk för ytterligare ökningar under behandlingen med daptomycin. Detta ska tas i beaktande vid insättande av behandling med daptomycin och, om daptomycin administreras, ska dessa patienter kontrolleras oftare än en gång i veckan.

    • Cubicin bör inte administreras till patienter som tar andra läkemedel associerade med myopati om inte den förväntade nyttan anses överväga den potentiella risken.

    • Patienter undersöks regelbundet under behandlingen beträffande tecken och symtom som kan tyda på myopati.

    • CK-värdet kontrolleras varannan dag hos patienter som utvecklar oförklarlig muskelsmärta, -ömhet, -svaghet eller -kramp. Behandlingen med Cubicin ska sättas ut vid oförklarliga muskelsymtom om CK-värdet blir högre än 5 gånger den övre normalgränsen.

    Perifer neuropati

    Patienter som uppvisar tecken eller symtom som kan tyda på perifer neuropati under behandlingen med Cubicin ska undersökas och det bör övervägas om behandlingen med daptomycin ska sätta ut (se avsnitt Biverkningar och Prekliniska uppgifter).

    Pediatrisk population

    Barn under ett år ska inte ges Cubicin eftersom det föreligger en möjlig risk för påverkan på det muskulära systemet, neuromuskulära systemet och/eller nervsystemet (perifera och/eller centrala nervsystemet), vilket observerades hos neonatala hundar (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

    Eosinofil pneumoni

    Eosinofil pneumoni har rapporterats hos patienter som fått Cubicin (se avsnitt Biverkningar). I de flesta rapporterade fallen associerade med Cubicin, fick patienterna feber, dyspné med hypoxisk respiratorisk insufficiens och diffusa lunginfiltrat eller organiserande pneumoni. Majoriteten av fallen inträffade efter mer än 2 veckor av behandling med Cubicin och förbättrades när Cubicin sattes ut och steroidterapi sattes in. Återkommande eosinofil pneumoni har rapporterats efter återinsättande av Cubicin. Patienter som utvecklar dessa tecken och symtom då de får Cubicin bör snarast genomgå medicinsk utvärdering, om lämpligt innefattande bronkoalveolärt lavage för att utesluta andra orsaker (t.ex. bakterieinfektion, svampinfektion, parasiter, andra läkemedel). Cubicin bör sättas ut omedelbart och behandling med systemiska steroider bör när så är lämpligt sättas in.

    Nedsatt njurfunktion

    Nedsatt njurfunktion har rapporterats under behandling med Cubicin. Svårt nedsatt njurfunktion kan i sig ge upphov till förhöjd halt av daptomycin vilket kan öka risken för att myopati uppstår (se ovan).

    En justering av dosintervallet för Cubicin måste göras för vuxna patienter med kreatininclearance < 30 ml/min (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik). Säkerheten och effekten för dosjustering har inte utvärderats i kontrollerade kliniska studier och rekommendationen baseras huvudsakligen på farmakokinetisk modelleringsdata. Cubicin ska därför användas till dessa patienter endast om den förväntade kliniska nyttan anses överväga den potentiella risken.

    Försiktighet ska iakttas vid administrering av Cubicin till patienter vars njurfunktion redan är nedsatt i någon mån (kreatininclearance < 80 ml/min) innan behandlingen med Cubicin inleds. Regelbunden kontroll av njurfunktionen rekommenderas (se även avsnitt Farmakokinetik).

    Dessutom rekommenderas regelbunden kontroll av njurfunktionen vid samtidig administrering av potentiellt nefrotoxiska medel oavsett patientens njurstatus vid baseline (se även avsnitt Interaktioner).

    Doseringsregim för Cubicin till pediatriska patienter med nedsatt nurfunktion har inte fastställts.

    Obesitet

    Hos överviktiga med BMI (Body Mass Index) > 40 kg/m2 men med kreatininclearance > 70 ml/min var AUC 0-∞ för daptomycin signifikant högre (medelvärde 42 % högre) än hos normalviktig matchad kontrollgrupp. Informationen om säkerhet och effekt av daptomycin hos mycket överviktiga patienter är begränsad och försiktighet rekommenderas därför. För närvarande saknas emellertid belägg för att dosreducering är nödvändig (se avsnitt Farmakokinetik).

    Interaktioner

    Daptomycin genomgår ringa eller ingen metabolism via cytokrom P450 (CYP450). Det är osannolikt att daptomycin hämmar eller inducerar nedbrytning av läkemedel som metaboliseras av P450-systemet.

    Interaktionsstudier för Cubicin har genomförts med aztreonam, tobramycin, warfarin och probenecid. Daptomycin hade ingen effekt på farmakokinetiken för warfarin eller probenecid och dessa läkemedel påverkade inte heller farmakokinetiken för dapto­mycin. Farmakokinetiken för daptomycin påverkades inte signifikant av aztreonam.

    Små förändringar i farmakokinetiken för daptomycin och tobramycin observerades vid samtidig administrering av en intravenös infusion under 30 minuter med Cubicin 2 mg/kg, men dessa förändringar var inte statistiskt signifikanta. Det är okänt om interaktion föreligger mellan daptomycin och tobramycin vid godkända doser av Cubicin. Samtidig användning av Cubicin och tobramycin bör ske med försiktighet.

    Erfarenhet av samtidig administrering av Cubicin och warfarin är begränsad. Studier har inte genomförts med Cubicin och andra antikoagulantia än warfarin. Hos patienter som får Cubicin och warfarin bör antikoagulant aktivitet monitoreras under de första dagarna efter att Cubicin satts in.

    Erfarenhet är begränsad beträffande samtidig administrering av daptomycin med andra läkemedel som kan utlösa myopati (t.ex. HMG-reduktashämmare). Några fall av märkbar förhöjning av CK och fall av rabdomyolys har dock inträffat hos vuxna patienter som har behandlats med ett sådant läkemedel samtidigt med Cubicin. Det rekommenderas att andra läkemedel associerade med myopati om möjligt sätts ut tillfälligt under behandlingen med Cubicin om inte nyttan med samtidig administrering väger upp riskerna. Om samtidig administrering inte kan undvikas ska CK mätas oftare än en gång i veckan och patienterna ska följas noggrant beträffande tecken och symtom som kan tyda på myopati. Se avsnitt Varningar och försiktighet, Biverkningar och Prekliniska uppgifter.

    Daptomycin utsöndras huvudsakligen genom njurfiltration och halten i plasma kan därför stiga vid samtidig administrering av läkemedel som minskar sådan filtration (t.ex. NSAID och COX-2-hämmare). Dessutom kan en farmakodynamisk interaktion förekomma under samtidig administrering på grund av additiva njureffekter. Försiktighet ska därför iakttas när daptomycin administreras samtidigt med ett annat läkemedel som är känt för att reducera njurfiltrationen.

    Vid uppföljningsstudier efter att produkten godkänts för försäljning har fall rapporterats av interaktioner mellan daptomycin och vissa reagens som används i analyser för PT/INR (protrombintid/internationell normaliserad kvot). Denna interaktion ledde till skenbar förlängning av PT och förhöjning av INR. Om oförklarliga onormala PT/INR-värden observeras hos patienter, som får daptomycin, ska eventuell interaktion med laboratorieprovet in vitro beaktas. Risken att felaktiga resultat erhålls kan minimeras genom att prov för PT- eller INR-test tas vid tidpunkten för lägsta daptomycinkoncentration i plasma (se avsnitt Varningar och försiktighet).

    Graviditet

    Kategori B:1

    För daptomycin saknas data från behandling av gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal utveckling, fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

    Cubicin ska användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt dvs. endast om den förväntade nyttan överväger den potentiella risken.

    Amning

    Grupp IVb

    I en human fallstudie administrerades Cubicin intravenöst i en dos av 500 mg/dag under 28 dagar till en ammande kvinna och på dag 27 insamlades prov av kvinnans bröstmjölk under en 24-timmarsperiod. Den högst uppmätta koncentrationen av daptomycin i bröstmjölken var 0,045 mikrog/ml, vilket är en låg koncentration. Till dess att mer erfarenhet finns, ska amning avbrytas då Cubicin administreras till ammande kvinnor.

    Trafik

    Inga studier har utförts.

    På basis av rapporterade ogynnsamma reaktioner mot läkemedlet betraktas det som osannolikt att Cubicin påverkar förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

    Biverkningar

    Sammanfattning av säkerhetsprofilen

    I kliniska studier behandlades 2 011 vuxna deltagare med Cubicin. I dessa studier erhöll 1 221 deltagare en daglig dos på 4 mg/kg, av vilka 1 108 var patienter och 113 friska frivilliga; 460 deltagare erhöll en daglig dos på 6 mg/kg, av vilka 304 var patienter och 156 friska frivilliga. I pediatriska studier behandlades 372 patienter med Cubicin, av vilka 61 erhöll en engångsdos och 311 erhöll en terapeutisk regim för cSSTI eller SAB (dagliga doser varierande från 4 mg/kg till 12 mg/kg). Biverkningar (vilka ansvarig prövare i studien bedömde som möjligtvis, sannolikt eller definitivt relaterade till läkemedlet) observerades i liknande frekvens för Cubicin som för jämförelseprodukter.

    De mest frekvent rapporterade biverkningarna (frekvens vanlig (≥1/100, <1/10)) är: Svampinfektioner, urinvägsinfektion, candidainfektion, anemi, ångest, sömnlöshet, yrsel, huvudvärk, hypertension, hypotension, gastrointestinal- och buksmärta, illamående, kräkningar, förstoppning, diarré, flatulens, uppblåsthet och buksvullnad, onormala leverfunktionstester (förhöjt alaninaminotransferas (ALAT), aspartataminotransferas (ASAT) eller alkaliskt fosfatas (ALP)), hudutslag, pruritus, smärta i armar och ben, förhöjt kreatinfosfokinas (CK) i serum, reaktioner på infusionsstället, pyrexi, asteni.

    Mindre frekvent rapporterade, men mer allvarliga biverkningar inkluderar överkänslighetsreaktioner, eosinofil pneumoni (vilket emellanåt yttrar sig som organiserande pneumoni), läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symptom (DRESS), angioödem och rabdomyolys.

    Lista över biverkningar i tabellform

    Följande biverkningar rapporterades under behandling och uppföljningsperiod med följande frekvens: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data):

    Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

    Tabell 1 Biverkningar från kliniska studier och rapporter efter godkännande för försäljning

    Organsystem

    Frekvens

    Biverkningar

    Infektioner och infestationer

    Vanliga:

    Svampinfektioner, urinvägsinfektion, candidainfektion

    Mindre vanliga:

    Fungemi

    Ingen känd frekvens*:

    Clostridium difficile -associerad diarré**

    Blodet och lymfsystemet

    Vanliga:

    Anemi

    Mindre vanliga:

    Trombocytemi, eosinofili, ökning av internationell normaliserad kvot (INR), leukocytos

    Sällsynta:

    Förlängd protrombintid (PT)

    Ingen känd frekvens*:

    Trombocytopeni

    Immunsystemet

    Ingen känd frekvens*:

    Överkänslighet**, nämnd i enstaka spontana rapporter, omfattade men var inte begränsad till angioödem, läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symptom (DRESS), pulmonär eosinofili, vesikobullösa utslag som påverkar slemhinnor och känsla av orofaryngeal svullnad, anafylaxi**, infusionsreaktioner omfattande följande symtom: takykardi, väsande andning, pyrexi, rigor, systemisk rodnad, vertigo, synkope och metallsmak

    Metabolism och nutrition

    Mindre vanliga:

    Minskad aptit, hyperglykemi, elektrolytobalans

    Psykiska störningar

    Vanliga:

    Ångest, sömnlöshet

    Centrala och perifera nervsystemet

    Vanliga:

    Yrsel, huvudvärk

    Mindre vanliga:

    Parestesi, smakrubbningar, tremor, ögonirritation

    Ingen känd frekvens*:

    Perifer neuropati**

    Öron och balansorgan

    Mindre vanliga:

    Vertigo

    Hjärtat

    Mindre vanliga:

    Supraventrikulär takykardi, extrasystole

    Blodkärl

    Vanliga:

    Hypertension, hypotension

    Mindre vanliga:

    Rodnad

    Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

    Ingen känd frekvens*:

    Eosinofil pneumoni 1**, hosta

    Magtarmkanalen

    Vanliga:

    Gastrointestinal- och buksmärta, illamående, kräkningar, förstoppning, diarré, flatulens, uppblåsthet och buksvullnad

    Mindre vanliga:

    Dyspepsi, glossit

    Lever och gallvägar

    Vanliga:

    Onormala leverfunktionstester2 (förhöjt alaninaminotransferas (ALAT), aspartataminotransferas (ASAT) eller alkaliskt fosfatas (ALP))

    Sällsynta:

    Gulsot

    Hud och subkutan vävnad

    Vanliga:

    Hudutslag, pruritus

    Mindre vanliga:

    Urticaria

    Ingen känd frekvens*:

    Akut generaliserad exantematös pustulos

    Muskuloskeletala systemet och bindväv

    Vanliga:

    Smärta i armar och ben, förhöjt kreatinfosfokinas (CK)2 i serum

    Mindre vanliga:

    Myosit, förhöjt myoglobin, muskulär svaghet, muskelsmärta, atralgi, ökad laktatdehydrogenas (LD) i serum, muskelkramper

    Ingen känd frekvens*:

    Rabdomyolys 3**

    Njurar och urinvägar

    Mindre vanliga:

    Nedsatt njurfunktion, inklusive njursvikt och njurinsufficiens, förhöjt kreatinin i serum

    Reproduktionsorgan och bröstkörtel

    Mindre vanliga:

    Vaginit

    Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

    Vanliga:

    Reaktioner på infusionsstället, pyrexi, asteni

    Mindre vanliga:

    Trötthet, smärta

    *

    Baserat på rapporter efter marknadsföring. Eftersom dessa reaktioner har rapporterats frivilligt från en population av okänd storlek är det inte möjligt att beräkna en tillförlitlig frekvens, och kategoriseras därför som ingen känd frekvens.

    **

    Se avsnitt Varningar och försiktighet.

    1

    Den exakta incidensen av eosinofil pneumoni associerad med daptomycin är okänd, då rapporteringsfrekvensen av spontana rapporter idag är mycket låg (< 1/10 000).

    2

    I vissa fall av myopati med förhöjt CK och muskelsymtom uppvisade patienterna även förhöjda transaminaser. Dessa transaminasökningar var sannolikt relaterade till skelettmuskeleffekterna. De flesta transaminasökningar var av toxicitetsgrad 1-3 och gick tillbaka när behandlingen sattes ut.

    3

    När klinisk information om patienterna blev tillgänglig för bedömning, fastställdes att ca 50 % av fallen inträffade hos patienter med nedsatt njurfunktion sedan tidigare eller patienter som samtidigt behandlades med läkemedel kända för att ge upphov till rabdomyolys

    Säkerhetsdata avseende administrering av daptomycin som en 2 minuter lång intravenös injektion har erhållits från två farmakokinetiska studier på vuxna friska frivilliga. Dessa studieresultat visar att bägge administreringssätten av daptomycin, 2 minuter lång intravenös injektion respektive 30 minuter lång intravenös infusion, har en jämförbar säkerhets- och tolerabilitetsprofil. Ingen relevant skillnad förelåg vad gäller lokal tolerabilitet eller biverkningstyp/biverkningsfrekvens.

    Överdosering

    I fall av överdosering rekommenderas stödbehandling. Daptomycin utsöndras långsamt ur kroppen genom hemodialys (ca 15 % av den administrerade dosen elimineras på 4 timmar) eller genom peritonealdialys (ca 11 % av den administrerade dosen elimineras på 48 timmar).

    Farmakodynamik

    Verkningsmekanism

    Daptomycin är en cyklisk, naturlig lipopeptid som är aktiv endast mot grampositiva bakterier.

    Verkningsmekanismen omfattar bindning (i närvaro av kalciumjoner) till bakterie­membran hos både växande och stationära celler, vilket orsakar depolarisering och leder till snabb inhibition av protein-, DNA- och RNA-syntes. Resultatet är bakteriedöd med försumbar cellys.

    PK/PD-förhållande

    Daptomycin uppvisar snabb, koncentrationsberoende, baktericid aktivitet mot grampositiva organismer in vitro och i djurmodeller in vivo . I djurmodeller korrelerar AUC/MIC och Cmax/MIC med effekt och predikterad bakteriedöd in vivo vid engångs­doser motsvarande humana vuxna doser om 4 mg/kg och 6 mg/kg en gång dagligen.

    Resistensmekanismer

    Stammar med nedsatt känslighet för daptomycin har rapporterats, speciellt under behandling av patienter med svårbehandlade infektioner och/eller efter långvarig administrering. Behandlingssvikt har särskilt rapporterats hos patienter med infektioner orsakade av Staphylococcus aureus , Enterococcus faecalis eller Enterococcus faecium , inklusive bakteriemiska patienter, och har under behandling associerats med en selektion av organismer med nedsatt känslighet eller resistens mot daptomycin.

    Resistensmekanismerna för daptomycin är inte helt kända.

    Brytpunkter

    Brytpunkter för minsta hämmande koncentration (MIC) fastställda av EUCAST (European Committe on Antimicrobial Susceptibility Testing) för stafylokocker och streptokocker (utom S. pneumoniae) är Känslig ≤ 1 mg/l och Resistent > 1 mg/l.

    Känslighet

    Resistensens utbredning kan variera geografiskt och tidsmässigt för vissa arter och det är önskvärt att ha lokal information till hands i synnerhet vid behandling av svåra infektioner. Vid behov ska expert rådfrågas om prevalens av lokal resistens är sådan att medlets nytta är ifrågasatt för åtminstone vissa infektionstyper.

    Vanligtvis känsliga arter

    Staphylococcus aureus *

    Staphylococcus haemolyticus

    Koagulansnegativa stafylokocker

    Streptococcus agalactiae*

    Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*

    Streptococcus pyogenes*

    Grupp G streptokocker

    Clostridium perfringens

    Peptostreptococcus spp

    Naturligt resistenta organismer

    Gramnegativa organismer

    * anger arter mot vilka det anses att aktivitet har visats i kliniska studier i tillfredsställande utsträckning.

    Klinisk effekt hos vuxna

    I två kliniska studier på vuxna av komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner uppfyllde 36 % av patienterna som behandlades med Cubicin kriterierna för systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom (SIRS). Den vanligaste typen av behandlad infektion var sårinfektion (38 % av patienterna) medan 21 % hade större abscesser. Dessa begränsningar hos den behandlade patientpopulationen ska beaktas när beslut fattas om Cubicin ska användas.

    I en randomiserad, kontrollerad öppen studie på 235 vuxna patienter med Staphylococcus aureus -bakteriemi (dvs. minst en positiv blododling av Staphylococcus aureus innan erhållen första dos) uppfyllde 19 av de 120 patienterna behandlade med Cubicin kriteriet för RIE. Av dessa 19 patienter var 11 infekterade med meticillinkänslig och 8 med meticillinresistent Staphylococcus aureus . Frekvensen lyckade behandlingar för patienter med RIE presenteras i tabellen nedan.

    Population

    Daptomycin

    Jämförelse­produkt

    Skillnad i lyckad behandling

    n/N (%)

    n/N (%)

    Frekvens (95 % KI)

    ITT (intention to treat) population

    RIE

    8/19 (42,1 %)

    7/16 (43,8 %)

    -1,6 % (-34,6, 31,3)

    PP (per protocol) population

    RIE

    6/12 (50,0 %)

    4/8 (50,0 %)

    0,0 % (-44,7, 44,7)

    Behandlingssvikt på grund av recidiv eller ihållande Staphylococcus aureus -infektioner observerades hos 19/120 (15,8 %) av patienterna behandlade med Cubicin, 9/53 (16,7 %) av patienterna behandlade med vankomycin och 2/62 (3,2 %) av patienterna behandlade med ett semisyntetiskt anti-stafylokockpenicillin. Bland dessa sviktande patienter var sex patienter behandlade med Cubicin och en patient behandlad med vankomycin infekterade med Staphylococcus aureus som utvecklade förhöjda MIC-värden av daptomycin under eller efter behandling (se ”Resistens­mekanismer” ovan). De flesta patienter som sviktade på grund av ihållande eller recidiverande Staphylococcus aureus -infektioner hade djupt liggande infektioner och erhöll inte nödvändigt kirurgiskt ingrepp.

    Klinisk effekt hos pediatriska patienter

    Säkerhet och effekt för daptomycin studerades hos pediatriska patienter i åldern 1 till 17 år (studie DAP-PEDS-07-03) med cSSTI orsakade av grampositiva patogener. Patienterna inkluderades stegvis i väldefinierade åldersgrupperoch gavs åldersberoendedoser en gång dagligen i upp till 14 dagar enligt följande:

    • Åldersgrupp 1 (n=113): 12 till 17 år behandlades med daptomycin med dosen 5 mg/kg eller med standardbehandling (jämförelseprodukt);

    • Åldersgrupp 2 (n=113): 7 till 11 år - behandlades med daptomycin med dosen 7 mg/kg eller med standardbehandling;

    • Åldersgrupp 3 (n=125): 2 till 6 år - behandlades med daptomycin med dosen 9 mg/kg eller med standardbehandling;

    • Åldersgrupp 4 (n=45): 1 till < 2 år - behandlades med daptomycin med dosen 10 mg/kg eller med standardbehandling.

    Den primära målsättningen med studien DAP-PEDS-07-03 var att utvärdera säkerheten med behandlingen. Sekundära mål inkluderade en bedömning av effekten av åldersberoende doser av intravenöst daptomycin i jämförelse med standardbehandling. Det viktigaste effektmåttet var det sponsordefinierade utfallet vid tillfället för klinisk bedömning (test-of-cure, TOC), som definierades av en blindad medicinsk expert. Totalt 389 patienter behandlades i studien, av vilka 256 patienter fick daptomycin och 133 patienter fick standardbehandling. I samtliga populationer var frekvensen kliniskt lyckade behandlingar jämförbara mellan daptomycin och standardbehandlingen, vilket stöder den primära effektanalysen i ITT-populationen.

    Sammanfattning av sponsordefinierat utfall vid tillfället för klinisk bedömning (TOC):

    Kliniskt lyckad behandling vid pediatrisk cSSTI

    Daptomycin

    n/N (%)

    Jämförelseprodukt

    n/N (%)

    % skillnad

    Intent-to-treat (ITT)

    227/257 (88,3 %)

    114/132 (86,4 %)

    2,0

    Modifierad intent-to-treat

    186/210 (88,6 %)

    92/105 (87,6 %)

    0,9

    Kliniskt utvärderingsbara

    204/207 (98,6 %)

    99/99 (100 %)

    ‑1,5

    Mikrobiologiskt utvärderingsbara (ME)

    164/167 (98,2 %)

    78/78 (100 %)

    ‑1,8

    Det sammantagna behandlingssvaretvar också jämförbart mellan grupperna som fått daptomycin respektive standardbehandling för infektioner orsakade av MRSA, MSSA och Streptococcus  pyogenes (se tabellen nedan; i den mikrobiologiskt utvärderingsbara populationen (ME)); frekvensen av de som svarat på behandlingen var > 94 % i båda behandlingsarmarna vid dessa gemensamma patogener.

    Sammanfattning av det sammantagna behandlingssvaret efter typ av patogen vid baseline (ME populationen):

    Patogen

    Total frekvens lyckade behandlingar a mot pediatrisk cSSTI

    n/N (%)

    Daptomycin

    Jämförelseprodukt

    Meticillinkänsliga Staphylococcus aureus (MSSA)

    68/69 (99 %)

    28/29 (97 %)

    Methicillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA)

    63/66 (96 %)

    34/34 (100 %)

    Streptococcus pyogenes

    17/18 (94 %)

    5/5 (100 %)

    a Patienter som uppnått klinisk lyckad behandling (kliniskt svar ”utläkt” eller ”förbättrad”) och mikrobiologisk lyckad behandling (patogen-nivårespons ”eradikererad” eller ”förmodat eradikerad”) är klassificerade som sammantaget lyckade behandlingar.

    Säkerheten och effekten av daptomycin utvärderades hos pediatriska patienter i åldern 1 till 17 år (studien DAP‑PEDBAC‑11‑02) med bakteriemi orsakad av Staphylococcus aureus . Patienterna blev randomiserade i förhållandet 2:1 till åldersgrupper och erhöll åldersbaserade doser en gång dagligen i upp till 42 dagar på följande vis:

    • Åldersgrupp 1 (n=21): 12 till 17 år behandlades med daptomycin med dosen 7 mg/kg eller med standardbehandling (jämförelseprodukt);

    • Åldersgrupp 2 (n=28): 7 till 11 år behandlades med daptomycin med dosen 9 mg/kg eller med standardbehandling;

    • Åldersgrupp 3 (n=32): 1 till 6 år behandlades med daptomycin med dosen 12 mg/kg eller med standardbehandling

    Den primära målsättningen med studien DAP‑PEDBAC‑11‑02 var att utvärdera säkerheten med intravenös daptomycin jämfört med standardbehandling med antibiotika. Sekundära mål inkluderade: kliniskt utfall baserat på den blindade utvärderarens bedömning av kliniskt svar (lyckad behandling [utläkt, förbättrad], misslyckad behandling eller icke utvärderingsbar behandling) vid besöket för TOC samt mikrobiologiskt svar (lyckad behandling, misslyckad behandling eller icke utvärderingsbar behandling) baserat på utvärdering av baseline infektiös patogen vid TOC.

    Totalt 81 patienter behandlades i studien, av vilka 55 patienter fick daptomycinoch 26 patienter fick standardbehandling. Inga patienter i åldern 1 till < 2 år inkluderades i studien. I samtliga populationer var frekvensen kliniskt lyckade behandlingar jämförbara mellan grupperna som fick daptomycin och standardbehandling.

    Sammanfattning av det kliniska utfallet vid TOC (definierat av blindad utvärderare):

    Kliniskt lyckad behandling vid pediatrisk SAB

    Daptomycin

    n/N (%)

    Jämförelseprodukt

    n/N (%)

    % skillnad

    Modifierad intent‑to‑treat (MITT)

    46/52 (88,5 %)

    19/24 (79,2 %)

    9,3 %

    Mikrobiologiskt modifierad intent‑to‑treat (mMITT)

    45/51 (88,2 %)

    17/22 (77,3 %)

    11,0 %

    Kliniskt utvärderingsbara

    36/40 (90,0 %)

    9/12 (75,0 %)

    15,0 %

    Det mikrobiologiska utfallet vid TOC för behandlingsgrupperna som fick daptomycin och standardbehandling för infektioner orsakade av MRSA och MSSA presenteras i tabellen nedan (mMITT‑population).

    Patogen

    Frekvens lyckad mikrobiell behandling vid pediatrisk SAB

    n/N (%)

    Daptomycin

    Jämförelseprodukt

    Meticillinkänslig Staphylococcus aureus (MSSA)

    43/44 (97,7 %)

    19/19 (100,0 %)

    Meticillinresistent  Staphylococcus aureus (MRSA)

    6/7 (85,7 %)

    3/3 (100,0 %)

    Farmakokinetik

    Farmakokinetiken för daptomycin är generellt linjär och oberoende av tid vid doser om 4 till 12 mg/kg administrerat som en daglig engångsdos via en 30 minuter lång intravenös infusion i upp till 14 dagar till vuxna friska frivilliga. Steady‑state‑koncentrationer uppnås vid den tredje dagliga dosen.

    Daptomycin uppvisar dosproportionell farmakokinetik i det godkända terapeutiska dosintervallet 4 till 6 mg/kg även efter administrering av en 2 minuter lång intravenös injektion. En jämförbar exponering (AUC och Cmax) kunde visas hos friska vuxna efter administrering av daptomycin som en 30 minuter lång intravenös infusion eller en 2 minuter lång intravenös injektion.

    Djurstudier har visat att daptomycin inte absorberas i signifikant utsträckning efter oral administrering.

    Distribution

    Distributionsvolymen av daptomycin vid steady-state var ca 0,1 l/kg hos friska vuxna oberoende av dos. Studier av distributionen i vävnad hos råttor visade att daptomycin endast minimalt förefaller penetrera blod-hjärnbarriären och placentabarriären både efter engångsdos och upprepade doser.

    Daptomycin binds reversibelt till humana plasmaproteiner oberoende av koncentration. Hos vuxna friska frivilliga och vuxna patienter behandlade med daptomycin var proteinbindningen i genomsnitt omkring 90 % inklusive hos patienter med nedsatt njurfunktion.

    Metabolism

    I studier in vitro metaboliserades daptomycin inte av humana levermikrosomer. Studier in vitro med humana hepatocyter indikerar att daptomycin inte hämmar eller inducerar aktivitet hos följande humana cytokrom P450-isoformer: (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 och 3A4). Det är osannolikt att daptomycin hämmar eller inducerar nedbrytningen av läkemedel som metaboliseras av P450-systemet.

    Efter infusion av 14C-daptomycin hos friska vuxna, var radioaktiviteten i plasma likvärdig med koncentrationen som uppmättes i mikrobiologisk analys. Inaktiva metaboliter observerades i urin, bestämt som skillnaden i de totala radioaktiva koncentrationerna och de mikrobiologiskt aktiva koncentrationerna. I en separat studie upptäcktes inga metaboliter i plasma, dock detekterades mindre mängder av tre oxidativa metaboliter och en oidentifierad förening i urin. Plats för metabolism har inte identifierats.

    Eliminering

    Daptomycin utsöndras huvudsakligen via njurarna. Samtidig administrering av probenecid och daptomycin har ingen effekt på farmakokinetiken för daptomycin hos människa. Detta tyder på minimal eller ingen aktiv tubulär utsöndring av daptomycin.

    Efter intravenös administrering är plasmaclearance av daptomycin cirka 7 till 9 ml/h/kg och njurclearance är 4 till 7 ml/h/kg.

    Vid en massbalansstudie med radioaktivt märkt substans återfanns 78 % av den administrerade dosen med avseende på total radioaktivitet i urin, medan oförändrat daptomycin i urinen var cirka 50 % av dosen. Omkring 5 % av administrerat radioaktivt märkt substans utsöndrades i feces.

    Särskilda populationer

    Äldre: Efter administrering av en intravenös engångsdos av Cubicin på 4 mg/kg under en 30 minuter lång period var genomsnittligt totalclearence av daptomycin ca 35 % lägre och genomsnittligt AUC 0‑∞ var ca 58 % högre hos äldre (≥ 75 år) jämfört med hos friska yngre (18‑30 år). Det var ingen skillnad i Cmax. Skillnaderna observerades troligen till följd av sådan försämring av njurfunktionen som normalt ses hos äldre patienter.

    Det krävs ingen dosjustering enbart efter ålder. Patientens njurstatus ska dock bedömas och dosen minskas vid tecken på svårt nedsatt njurfunktion.

    Barn och ungdomar (1 till 17 år): Farmakokinetiken för daptomycin hos pediatriska patienter utvärderades i en farmakokinetisk studie baserad på 3 engångsdoser. Efter administrering av en engångsdos om 4 mg/kg av Cubicin var totalclearance, normaliserat för vikt och halveringstid för daptomycin hos ungdomar (12‑17 års ålder) med grampositiv infektion, likvärdig den för vuxna. Efter administrering av en engångsdos om 4 mg/kg av Cubicin var totalclearance för daptomycin hos barn i 7‑11 års ålder med grampositiv infektion högre än hos ungdomar medan halveringstiden var kortare. Efter administrering av en engångsdos om 4, 8 eller 10 mg/kg av Cubicin var totalclearance och halveringstid för daptomycin hos barn i 2‑6 års ålder likvärdig vid de olika doseringarna; totalclearance var högre och halveringstiden var kortare än hos ungdomar. Efter administrering av en engångsdos om 6 mg/kg av Cubicin var clearance och halveringstid för daptomycin hos barn i åldern 13‑24 månader likvärdig den för barn som erhållit en engångsdos om 4‑10 mg/kg. Resultaten från dessa studier visar att oavsett dosering, är exponeringen (AUC) hos pediatriska patienter i allmänhet lägre än hos vuxna vid jämförbara doser.

    Pediatriska patienter med cSSTI: En fas 4‑studie (DAP‑PEDS‑07‑03) genom­fördes för att utvärdera säkerhet, effekt och farmakokinetik för daptomycin hos pediatriska patienter (inkluderande 1 till 17 år gamla) med cSSTI orsakade av grampositiva patogener. Farmakokinetiken för daptomycin hos patienter i denna studie sammanfattas i tabell 2. Efter administrering av multipla doser var exponeringen för daptomycin likvärdig mellan de olika åldersgrupperna efter dosjustering för kroppsvikt och ålder. De exponeringar som uppnåddes i plasma efter dessa doser var likvärdiga med de som uppnåddes i cSSTI‑studien med vuxna (efter administrering av 4 mg/kg en gång dagligen till vuxna).

    Tabell 2 Medel (standardavvikelse) för farmakokinetiska parametrar för daptomycin hos pediatriska patienter med cSSTI (1 till 17 års ålder) i studien DAP‑PEDS‑07‑03

    Åldersintervall

    12‑17 år (N=6)

    7‑11 år (N=2)a

    2‑6 år (N=7)

    1 till < 2 år (N=30)b

    Dos
    Infusionstid

    5 mg/kg
    30 minuter

    7 mg/kg
    30 minuter

    9 mg/kg
    60 minuter

    10 mg/kg
    60 minuter

    AUC 0‑24h (μg×h/ml)

    387 (81)

    438

    439 (102)

    466

    Cmax (μg/ml)

    62,4 (10,4)

    64,9; 74,4

    81,9 (21,6)

    79,2

    Apparent t1/2 (h)

    5,3 (1,6)

    4,6

    3,8 (0,3)

    5,04

    CL/vikt (ml/h/kg)

    13,3 (2,9)

    16,0

    21,4 (5,0)

    21,5

    Värden på farmakokinetiska parametrar uppskattade med icke‑kompartment analys

    aIndividuella värden rapporterades eftersom endast två patienter i den här åldersgruppen lämnade prov som behövdes för den farmakokinetiska analysen; AUC; apparent t1/2 och CL/vikt kunde endast bestämmas för en av de två patienterna.

    b Farmakokinetisk analys utförd på den poolade farmakokinetiska profilen med genomsnittliga koncentrationer från patienter vid varje tidpunkt

    Pediatriska patienter med SAB: En fas 4‑studie (DAP‑PEDBAC‑11‑02) genom­fördes för att utvärdera säkerhet, effekt och farmakokinetik av daptomycin hos pediatriska patienter (inkluderande 1 till 17 år gamla) med SAB. Farmakokinetiken för daptomycin hos patienter i denna studie sammanfattas i tabell 3. Efter administrering av multipla doser var exponeringen för daptomycin likvärdig mellan de olika åldersgrupperna efter dosjustering för kroppsvikt och ålder. De exponeringar som uppnåddes i plasma efter dessa doser var likvärdiga med de som uppnåddes i SAB‑studien med vuxna (efter administrering av mg/kg en gång dagligen till vuxna).

    Tabell 3 Medel (standardavvikelse) för farmakokinetiska parametrar för daptomycin hos pediatriska patienter med SAB (1 till 17 års ålder) i studien DAP‑PEDBAC‑11‑02

    Åldersintervall

    12‑17 år (N=13)

    7‑11 år (N=19)

    1 till 6 år (N=19)*

    Dos
    Infusionstid

    7 mg/kg
    30 minuter

    9 mg/kg
    30 minuter

    12 mg/kg
    60 minuter

    AUC 0‑24h (μg×h/ml)

    656 (334)

    579 (116)

    620 (109)

    Cmax (μg/ml)

    104 (35,5)

    104 (14,5)

    106 (12,8)

    Apparent t1/2 (h)

    7,5 (2,3)

    6,0 (0,8)

    5,1 (0,6)

    CL/vikt (ml/h/kg)

    12,4 (3,9)

    15,9 (2,8)

    19,9 (3,4)

    Värden på farmakokinetiska parametrar uppskattade med hjälp av ett modell-baserat tillvägagångssätt med ett begränsat antal insamlade farmakokinetiska prov från enskilda patienter i studien.

    *Medelvärde (standardavvikelse) beräknat för patienter i åldern 2 till 6 år, eftersom inga patienter i åldern 1 till < 2 år inkluderades i studien. Simulering med hjälp av en populationsfarmakokinetisk modell visade att AUCss (arean under koncentration-tidskurvan vid steady state) för daptomycin hos pediatriska patienter i åldern 1 till < 2 år som fått 12 mg/kg en gång dagligen var jämförbar med AUCss hos vuxna patienter som fått 6 mg/kg en gång dagligen.

    Obesitet: I jämförelse med normalviktiga personer var systemisk exponering för daptomycin, uppmätt som AUC, ca 28 % högre hos måttligt överviktiga personer (BMI 25‑40 kg/m2) och 42 % högre hos mycket överviktiga personer (BMI > 40 kg/m2). Dosanpassning betraktas dock inte som nödvändig baserat enbart på obesitet.

    Kön: Inga kliniskt signifikanta könsrelaterade skillnader i farmakokinetiken för daptomycin har observerats.

    Nedsatt njurfunktion: Efter administrering av en engångsdos daptomycin om 4 mg/kg eller 6 mg/kg intravenöst under en 30 minuter lång period, till vuxna med olika grad av nedsatt njurfunktion, minskade totalclearance (CL) av daptomycin medan systemisk exponering (AUC) ökade med minskande njurfunktion (kreatininclearance).

    Baserat på farmakokinetiska data och modellering var AUC för daptomycin under den första dagen efter administrering av en dos 6 mg/kg till vuxna patienter som genomgår hemodialys eller kontinuerlig ambulant peritonealdialys (CAPD) 2 gånger högre än den observerad hos vuxna patienter med normal njurfunktion och som erhöll samma dos. På den andra dagen efter administrering av en dos 6 mg/kg till vuxna patienter som genomgår hemodialys eller CAPD var AUC för daptomycin ungefär 1,3 gånger högre än den observerad efter en andra dos 6 mg/kg till vuxna patienter med normal njurfunktion. Det rekommenderas därför att vuxna patienter som genomgår hemodialys eller kontinuerlig ambulant peritonealdialys (CAPD) får daptomycin en gång var 48:e timme i dos rekommenderad för den typ av infektion som behandlas (se avsnitt Dosering).

    Doseringsregimen för Cubicin hos pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion har inte fastställts.

    Nedsatt leverfunktion: Farmakokinetiken för daptomycin förändras inte hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass B nedsatt leverfunktion) i jämförelse med friska frivilliga av samma kön, ålder och vikt efter en engångsdos på 4 mg/kg. Dosen behöver därför inte anpassas vid administrering av daptomycin till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Farmakokinetiken för daptomycin hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass C) har inte utvärderats.

    Prekliniska uppgifter

    Administrering av daptomycin med minimala till lindriga degenerativa/regenerativa förändringar i skelettmuskulatur hos råtta och hund. De mikroskopiska förändringarna i skelettmuskulaturen var minimala (ungefär 0,05 % av myofibrerna var påverkade) och vid de högre doserna åtföljdes de av förhöjt CK. Ingen fibros eller rabdomyolys observerades. Alla muskeleffekter, inklusive mikroskopiska förändringar, var helt reversibla inom 1-3 månader efter behandlingens slut beroende på studiens längd. Inga funktionella eller patologiska förändringar observerades i glatt- eller hjärtmuskulatur.

    Den lägsta nivån för observerbar effekt (LOEL) för myopati hos råtta och hund inträffade vid exponering vid 0,8 till 2,3 gånger den humana behandlingsdosen 6 mg/kg (30 minuter lång intravenös infusion) hos patienter med normal njurfunktion. Eftersom farmakokinetiken (se avsnitt Farmakokinetik) är jämförbar är säkerhetsmarginalerna för de båda administreringssätten mycket likartade.

    En studie på hundar visade att myopati i skelettmuskulatur reducerades vid administrering en gång dagligen jämfört med uppdelad dosering med samma totala dagliga dos, vilket antyder att de myopatiska effekterna hos djur främst var relaterade till tid mellan doser.

    Effekter på perifera nerver observerades vid högre doser än dem som associeras med effekter på skelettmuskulatur hos fullvuxna råttor och hundar och var huvudsakligen relaterade till Cmax i plasma. Förändringar i perifera nerver kännetecknades av minimal till lätt axonal degeneration och åtföljdes ofta av funktionsförändringar. Både de mikroskopiska och funktionella effekterna hade helt försvunnit inom 6 månader efter behandlingens slut. Säkerhetsmarginalen för perifer nervpåverkan hos råttor och hundar är 8 respektive 6 gånger baserat på jämförelse av Cmax värden för icke-observerbara effekter (NOEL) med det Cmax som åstadkoms vid dosering med dosen 6 mg/kg som en 30 minuter lång intravenös infusion en gång dagligen till patienter med normal njurfunktion.

    Resultaten från in vitro - och ett antal in vivo -studier, med målsättning att undersöka mekanismen för muskeltoxicitet av daptomycin, tyder på att plasmamembranet på differentierade, spontant kontraherande muskelceller är angreppspunkten för toxicitet. Den specifika komponent på cellytan som är det direkta målet har inte identifierats. Mitokondriell förlust/skada observerades också, men vilken roll eller betydelse detta har för patofysiologin är emellertid okänd. Detta fynd var inte associerat med några effekter på muskelkontraktion.

    Juvenila hundar, i motsats till fullvuxna hundar, tycks vara känsligare för skador på perifera nerver än på skelettmuskulatur. Juvenila hundar utvecklade skador på perifera nerver och spinalnerver vid lägre doser än de som associeras med toxicitet i skelettmuskulatur.

    Hos neonatala hundar orsakade daptomycin uttalade kliniska tecken på muskel­ryckningar samt försämrad funktion och muskelstelhet i extremiteterna, vilket resulterade i minskad kroppsvikt och nedsatt allmäntillstånd vid doser ≥ 50 mg/kg/dag. Detta föranledde att behandling sattes ut tidigt i de grupper som erhöll dessa doser. Vid lägre dosnivåer (25 mg/kg/dag) observerades milda och reversibla kliniska tecken på muskelryckningar samt ett fall av muskelstelhet utan någon påverkan på kroppsvikten. Det förelåg ingen histopatologisk korrelation i vävnad i det perifera och centrala nervsystemet eller i skelettmuskulaturen vid någon dosnivå, och mekanismen och klinisk relevans för dessa negativa kliniska fynd är därmed okända.

    Reproduktionstoxikologiska prov visade inga tecken på effekter på fertilitet, embryonal utveckling, och/eller fosterutveckling eller postnatal utveckling. Daptomycin kan emellertid passera placenta hos dräktig råtta (se avsnitt Farmakokinetik). Utsöndring av daptomycin i mjölk hos digivande djur har inte studerats.

    Långtidsstudier av carcinogenicitet har inte utförts på gnagare. Daptomycin befanns inte vara mutagent eller klastogent i en serie tester av genotoxicitet in vivo och in vitro.

    Innehåll

    Cubicin 350 mg pulver till injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning

    Varje injektionsflaska innehåller 350 mg daptomycin, natriumhydroxid.

    En ml ger 50 mg daptomycin efter rekonstituering med 7 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %).

    Cubicin 500 mg pulver till injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning

    Varje injektionsflaska innehåller 500 mg daptomycin, natriumhydroxid.

    En ml ger 50 mg daptomycin efter rekonstituering med 10 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %).

    Blandbarhet

    Cubicin är inte fysikaliskt eller kemiskt kompatibelt med lösningar som innehåller glukos. Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

    Miljöpåverkan

    Daptomycin

    Miljörisk: Risk för miljöpåverkan av daptomycin kan inte uteslutas då ekotoxikologiska data saknas.

    Nedbrytning: Det kan inte uteslutas att daptomycin är persistent, då data saknas.

    Bioackumulering: Daptomycin har låg potential att bioackumuleras.

    Hantering, hållbarhet och förvaring

    Hållbarhet efter beredning: Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning av den rekonstituerade lösningen i injektionsflaskan har visats för 12 timmar vid 25 °C och upp till 48 timmar vid 2 °C-8 °C. Kemisk och fysikalisk stabilitet för den utspädda lösningen i infusionspåsar har fastställts till 12 timmar vid 25 °C eller 24 timmar vid 2 °C-8 °C.

    Ur mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omedelbart. Produkten innehåller inga konserveringsmedel eller bakteriostatiska medel. Om den inte används omedelbart är förvaringstiden före administrering användarens ansvar och ska normalt inte vara mer än 24 timmar vid 2 °C–8 °C, såvida inte rekonstituering/
    utspädning har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

    Förvaringsanvisningar: Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

    Hanteringsanvisningar: Till vuxna kan daptomycin administreras intravenöst som en infusion under 30 minuter eller som en injektion under 2 minuter. Daptomycin ska inte administreras som en 2 minuter lång injektion till pediatriska patienter. Pediatriska patienter i åldern 7 till 17 år ska ges daptomycin som en infusion under 30 minuter. Hos pediatriska patienter som är yngre än 7 år och som ges en dos om 9‑12 mg/kg, ska daptomycin administreras under 60 minuter (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik). Beredningen av lösningen för infusion kräver ett extra utspädningssteg, vilket beskrivs nedan.

    Cubicin som en 30 eller 60 minuter lång intravenös infusion

    En koncentration om 50 mg/ml av Cubicin 350 mg pulver till infusionsvätska erhålls genom beredning av den frystorkade produkten med 7 ml natriumkloridlösning för injektion 9 mg/ml (0,9 %).

    En koncentration om 50 mg/ml av Cubicin 500 mg pulver till infusionsvätska erhålls genom beredning av den frystorkade produkten med 10 ml natriumkloridlösning för injektion 9 mg/ml (0,9 %).

    Den frystorkade produkten tar cirka 15 minuter att lösa upp. Den rekonstituerade produkten är en klar lösning. Det kan finnas några små bubblor eller skum runt kanten på injektionsflaskan.

    För beredning av Cubicin som intravenös infusion, följ instruktionerna i produktresumén.

    Följande har visats vara kompatibla vid tillsats till infusionslösningar som innehåller Cubicin: aztreonam, ceftazidim, ceftriaxon, gentamicin, flukonazol, levofloxacin, dopamin, heparin och lidokain.

    Cubicin som en 2 minuter lång intravenös injektion (endast vuxna patienter)

    Använd inte vatten för rekonstituering av Cubicin för intravenös injektion. Cubicin ska enbart rekonstitueras med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %).

    En koncentration om 50 mg/ml Cubicin 350 mg pulver till injektionsvätska erhålls genom beredning av den frystorkade produkten med 7 ml natriumkloridlösning för injektion 9 mg/ml (0,9 %).

    En koncentration om 50 mg/ml Cubicin 500 mg pulver till injektionsvätska erhålls genom beredning av den frystorkade produkten med 10 ml natriumkloridlösning för injektion 9 mg/ml (0,9 %).

    Den frystorkade produkten tar cirka 15 minuter att lösa upp. Den rekonstituerade produkten är en klar lösning. Det kan finnas några små bubblor eller skum runt kanten på injektionsflaskan.

    För beredning av Cubicin som intravenös injektion, följ instruktionerna i produktresumén.

    Injektionsflaskor med Cubicin är endast avsedda för engångsbruk.

    Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

    Förpackningsinformation

    Cubicin®
    Pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning 350 mg Svagt gult till ljust brunt frystorkat pulver
    1 styck injektionsflaska (fri prissättning), EF, Övriga förskrivare: tandläkare
    Pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning 500 mg Svagt gul till ljust brun frystorkad kaka eller pulver.
    1 styck injektionsflaska (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej