Texten är baserad på produktresumé: 22/03/2018.

Subventioneras endast vid behandling av benskörhet hos kvinnor som är 74 år eller äldre och postmenopausala kvinnor som inte kan behandlas med bisfosfonater.

Behandling av svår osteoporos:

• hos postmenopausala kvinnor

• hos vuxna män

med hög risk för frakturer, för vilka behandling med andra läkemedel som är godkända för behandling av osteoporos inte är möjlig på grund av exempelvis kontraindikationer eller intolerans. Hos postmenopausala kvinnor minskar strontiumranelat risken för vertebral- och höftfrakturer (se Farmakodynamik). Beslutet att förskriva strontiumranelat skall baseras på en bedömning av den enskilda patientens totala risk (se Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges under Innehåll.

Ventrombos eller tidigare ventrombos (VTE), inklusive djup ventrombos och lungemboli.

Tillfällig eller permanent orörlighet till följd av t.ex. konvalescens efter operation eller förlängt sängliggande.

Etablerad, befintlig eller tidigare ischemisk hjärtsjukdom, perifer arteriell sjukdom och/eller cerebrovaskulär sjukdom.

Okontrollerad hypertoni.

Behandlingen skall endast påbörjas av en läkare med erfarenhet av behandling av osteoporos.

Dosering

Den rekommenderade dosen är en 2 g dospåse administrerad oralt en gång per dag. På grund av sjukdomens natur är strontiumranelat avsedd för långtidsanvändning. Absorptionen av strontiumranelat reduceras vid samtidigt intag av föda, mjölk och mjölkderivat och PROTELOS bör därför administreras mellan måltiderna. På grund av den långsamma absorptionen bör PROTELOS tas vid sänggående helst minst 2 timmar efter födointag (se Interaktioner, Farmakokinetik).

Patienter som behandlas med strontiumranelat bör få D-vitamin och kalciumtillägg om kostintaget är otillräckligt.

Äldre: Effekt och säkerhet av strontiumranelat har fastställts i ett brett åldersintervall (upp till 100 år vid inklusion) av vuxna män och postmenopausala kvinnor med osteoporos. Ingen åldersrelaterad dosjustering fordras.

Nedsatt njurfunktion: Strontiumranelat rekommenderas inte till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min), (se Varningar och försiktighet, Farmakokinetik). Ingen dosjustering fordras för patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30–70 ml/min) (se Varningar och försiktighet, Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion: Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt leverfunktion (se Farmakokinetik).

Pediatrisk population: Säkerhet och effekt för PROTELOS för barn i åldern under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt: För oral användning. Granulatet i dospåsarna måste tas som en suspension i ett glas med åtminstone 30 ml vatten (ca ett tredjedels standardglas). Även om studier har visat att strontiumranelat är stabilt i suspension i 24 timmar efter beredning ska suspensionen drickas omedelbart efter beredning.

Ischemiska hjärthändelser

I poolade randomiserade placebokontrollerade studier med postmenopausala osteoporospatienter observerades en signifikant ökning av hjärtinfarkter hos patienter som behandlades med PROTELOS jämfört med placebo (se Biverkningar).

Patienten bör undersökas med avseende på kardiovaskulär risk innan behandlingen påbörjas.

Patienter med betydande riskfaktorer för kardiovaskulära händelser (t ex hypertoni, hyperlipidemi, diabetes mellitus, rökning) bör endast behandlas med strontiumranelat efter noggrann bedömning (se Kontraindikationer och Biverkningar).

Under behandling med PROTELOS bör dessa kardiovaskulära risker följas upp regelbundet, vanligen med ett intervall på 6 till 12 månader.

Behandlingen bör avbrytas om patienten utvecklar ischemisk hjärtsjukdom, perifer arteriell sjukdom, cerebrovaskulär sjukdom eller vid förekomst av okontrollerad hypertoni (se Kontraindikationer).

Ventrombos: I placebokontrollerade fas III-studier var behandling med strontiumranelat förenad med ökat antal incidenter per år av ventrombos (VTE) inklusive lungemboli (se Biverkningar). Orsaken till detta fynd är okänd. PROTELOS är kontraindicerat hos patienter med anamnes på tidigare venös tromboembolism (se Kontraindikationer) och skall användas med försiktighet till patienter med risk för VTE.

När patienter över 80 år som löper risk för VTE behandlas, skall behovet för fortsatt behandling med PROTELOS omprövas.

PROTELOS skall sättas ut så fort som möjligt i händelse av sjukdom eller tillstånd som leder till immobilisering (se Kontraindikationer) och adekvata förebyggande åtgärder skall vidtas. Behandlingen skall inte återupptas förrän initierande tillstånd har återgått och patienten är fullständigt rörlig. Om VTE inträffar så skall behandlingen med PROTELOS avslutas.

Användning till patienter med nedsatt njurfunktion

På grund av avsaknad av skelettsäkerhetsdata hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion som behandlats med strontiumranelat, rekommenderas inte PROTELOS till patienter med kreatininclearance under 30 ml/min (se Farmakokinetik). I enlighet med god klinisk praxis rekommenderas periodiska utvärderingar av njurfunktionen hos patienter med kroniskt nedsatt njurfunktion. Fortsatt behandling med PROTELOS till patienter som utvecklar kraftigt försämrad njurfunktion bör övervägas på individuell basis.

Hudreaktioner: Livshotande hudreaktioner (Stevens-Johnson syndrome (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN) och läkemedelsutlöst hudutslag med ökade halter av eosinofiler och symtom från inre organ (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)) har rapporterats vid användning av PROTELOS.

Patienter skall informeras om tecken och symtom och övervakas noga med avseende på hudreaktioner. Risken för SJS eller TEN är störst under de första veckorna av behandlingen och vanligen vid 3-6 veckors behandling för DRESS.

Om symtom eller tecken på SJS eller TEN (t ex progressiva hudutslag, ofta med blåsor eller skadade slemhinnor) eller DRESS (t ex hudutslag, feber, eosinofili och systemiskt engagemang (t ex adenopati, hepatit, interstitiell nefropati, interstitiell lungsjukdom)) uppstår, ska behandling med PROTELOS avbrytas omedelbart.

Tidig diagnos och omedelbart utsättande av läkemedel som misstänks orsaka symtomen ger bäst resultat för att förhindra progress av SJS och TEN. Ett tidigt utsättande innebär som regel bättre prognos. I de flesta fall är förloppet av DRESS gynnsamt efter utsättande av PROTELOS och efter initierad kortikosteroidbehandling när det behövs. Tillfrisknande kan gå långsamt och återfall av syndromet har rapporterats i vissa fall efter avbrott i kortikosteroidbehandlingen.

Om en patient har utvecklat SJS, TEN eller DRESS vid användning av PROTELOS, får patienten aldrig behandlas med PROTELOS igen.

En högre incidens, men fortfarande sällsynta, av överkänslighetsreaktioner inklusive hudutslag, SJS eller TEN har rapporterats hos patienter med asiatiskt ursprung (se Biverkningar).

I en retrospektiv fall-kontroll farmakogenetisk studie har HLA-A*33:03 och HLA-B*58:01 alleler identifierats som eventuella genetiska riskfaktorer för SJS/TEN förknippat med strontiumranelat hos hankinesiska patienter. Om möjligt borde man överväga att undersöka HLA-A*33:03 och HLA-B*58:01 alleler hos patienter med hankinesiskt ursprung innan behandling med PROTELOS inleds. Om testet är positivt för en eller båda allelerna ska behandling med PROTELOS inte påbörjas. Avsaknad av dessa alleler vid genotypningstest utesluter ändå inte att SJS/TEN fortfarande kan förekomma.

Interaktioner med laboratorietester: Strontium interfererar med kolorimetriska metoder för bestämning av kalciumkoncentrationen i blod och urin. Därför bör man, som klinisk praxis, använda sig av induktivt kopplad plasmaatomemissionsspektrometri eller atomabsorptionsspektrometri för att säkerställa en korrekt mätning av kalciumkoncentrationerna i blod och urin.

Hjälpämne: PROTELOS innehåller aspartam som är en fenylalaninkälla. Kan vara skadligt för personer med fenylketonuri.

Mat, mjölk och mjölkprodukter samt läkemedel som innehåller kalcium kan reducera biotillgängligheten av strontiumranelat med ca 60 – 70 %. Därför bör administrering av PROTELOS och dessa produkter ske med minst två timmars mellanrum (se Dosering, Farmakokinetik).

Eftersom divalenta katjoner bildar komplex med orala tetracykliner (t.ex. doxycyclin) och kinolonantibiotika (t.ex. ciprofloxacin) i mag-tarmkanalen, och därmed reducerar deras absorption, rekommenderas inte samtidig administrering av strontiumranelat och dessa läkemedel. Som en säkerhetsåtgärd bör PROTELOS-behandlingen avbrytas under behandling med perorala tetracykliner eller kinolonantibiotika.

En klinisk interaktionsstudie in vivo har visat att administrering av aluminium- och magnesiumhydroxider två timmar före eller samtidigt med strontiumranelat orsakade en lätt minskning i absorptionen av strontiumranelat (20 – 25 % minskning av AUC), medan absorptionen var nästan opåverkad när antacida gavs 2 timmar efter strontiumranelatintaget. Det rekommenderas därför att inta antacida minst 2 timmar efter PROTELOS. När denna doseringsregim inte är praktiskt möjlig på grund av rekommendationen att administrera PROTELOS vid sänggående är samtidigt intag dock acceptabelt.

Ingen interaktion observerades med peroralt tillägg av vitamin D.

Under kliniska prövningar observerades inga tecken på ogynnsamma interaktioner eller relevant ökning av strontiumnivåer i blod med läkemedel som förväntas bli förskrivna samtidigt som PROTELOS i målgruppen. Dessa inkluderade: icke-steroida antiinflammatoriska medel (inklusive acetylsalicylsyra), anilider (såsom paracetamol), H₂-blockerare och protonpumpshämmare, diuretika, digoxin och hjärtglykosider, organiska nitrater och andra kärlvidgande medel mot hjärtsjukdomar, kalciumantagonister, betablockerare, ACE-hämmare, angiotensin II-antagonister, selektiva beta-2 adrenoceptoragonister, orala antikoagulantia, trombocytaggregationshämmare, statiner, fibrater och benzodiazepinderivat.

Kategori B:3

Det finns inga data från användningen av strontiumranelat i gravida kvinnor.Vid höga doser har djurstudier visat reversibla skeletteffekter hos avkomman hos råtta och kanin behandlade under dräktighet (se Prekliniska uppgifter). Om PROTELOS används oavsiktligt under graviditet måste behandlingen upphöra.

Grupp III

Fysikal-kemiska data tyder på att strontiumranelat utsöndras i human bröstmjölk. PROTELOS ska inte användas under amning.

Strontiumranelat har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

PROTELOS har studerats i kliniska prövningar omfattande närmare 8000 deltagare.

Långtidssäkerhet har utvärderats hos postmenopausala kvinnor med osteoporos behandlade i upp till 60 månader med strontiumranelat 2 g/dag (n = 3352) eller placebo (n = 3317) i fas III-studier. Medelåldern var 75 år vid inklusion och 23 % av de rekryterade patienterna var 80 till 100 år gamla.

I en poolad analys av randomiserade placebokontrollerade studier med postmenopausala osteoporospatienter bestod de vanligaste biverkningarna av illamående och diarré, vilka i allmänhet rapporterades vid behandlingens början, utan någon märkbar skillnad mellan grupperna därefter. Avbrytande av behandlingen berodde huvudsakligen på illamående.

Det fanns inga skillnader i typ av biverkningar mellan behandlingsgrupperna oberoende av om patienterna var under eller över 80 år gamla vid inklusion.

Tabell över biverkningar

Följande biverkningar har rapporterats under kliniska prövningar och/eller under användning av strontiumranelat efter introduktion på marknaden.

Oönskade effekter listas härunder enligt följande uppställning: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

^§ I kliniska prövningar var frekvensen likartad i läkemedels- och placebogruppen.

^* I asiatiska länder rapporterade som sällsynta.

^# För biverkningar som inte observerats i kliniska prövningar är den övre gränsen för 95 % konfidensintervallet inte högre än 3/X, där X representerar det totala sammanslagna urvalsstorleken från alla relevanta kliniska prövningar och studier.

^a Muskuloskeletal fraktion > 3 gånger den övre gränsen för normalvärdet. I de flesta fall återgår dessa värden spontant till det normala utan förändring av behandlingen.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Venös tromboembolism

I fas III-studier var den årliga incidensen av venös tromboembolism (VTE) observerad under en 5 årsperiod ca 0,7 % med en relativ risk på 1,4 (95% CI = [1,0 ; 2,0]) hos patienter behandlade med strontiumranelat jämfört med placebo (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hjärtinfarkt

I poolade randomiserade placebokontrollerade studier med postmenopausala osteoporospatienter observerades en signifikant ökning av hjärtinfarkter hos patienter som behandlades med strontiumranelat jämfört med placebo (1,7 % mot 1,1 %) med en relativ risk på 1,6 (95% CI = [1,07; 2,38]).

Symtom: God tolerans påvisades i en klinisk studie som undersökte upprepad administrering av 4 g strontiumranelat per dag under 25 dagar till friska postmenopausala kvinnor. Engångsadministrering av doser på upp till 11 g till friska unga manliga frivilliga försökspersoner orsakade inga särskilda symptom.

Behandling: Efter episoder av överdosering under kliniska prövningar (upp till 4 g/dag under en tidsperiod av maximalt 147 dagar) observerades inga kliniskt relevanta effekter.

Administrering av mjölk eller antacida kan vara lämpligt för att reducera absorptionen av den aktiva substansen. I fall av väsentlig överdos kan kräkning övervägas för att avlägsna icke absorberad aktiv substans.

Verkningsmekanism

In vitro,

Strontiumranelat består av 2 atomer stabil strontium och en molekyl ranelinsyra (ranelic acid), den organiska del som möjliggör den bästa kompromissen med avseende på molekylvikt, farmakokinetik och tolerans av läkemedlet. Strontiums och ranelinsyras farmakokinetiska egenskaper har utvärderats hos friska unga män och friska postmenopausala kvinnor, samt även under långtidsexponering hos män med osteoporos och postmenopausala osteoporotiska kvinnor, inklusive äldre kvinnor.

Ranelinsyras absorption, distribution och plasmaproteinbindning är låga på grund av dess höga polaritet. Ranelinsyra ackumuleras inte och det finns inga belägg för metabolism i djur eller människa. Absorberad ranelinsyra elimineras snabbt och oförändrad genom njurarna.

Absorption: Den absoluta biotillgängligheten av strontium är ca 25 % (19-27 %) efter en peroral dos av 2 g strontiumranelat. Maximal plasmakoncentration uppnås efter 3 – 5 timmar efter en engångsdos på 2 g. Steady state uppnås efter två veckors behandling. Intag av strontiumranelat tillsammans med kalcium eller föda reducerar strontiums biotillgänglighet med ca 60 – 70 % jämfört med administrering 3 timmar efter en måltid. På grund av den relativt långsamma absorptionen av strontium bör intag av föda och kalcium undvikas både före och efter administrering av PROTELOS. Oralt tillägg av D-vitamin har ingen effekt på strontiumexponeringen.

Distribution: Strontium har en distributionsvolym på ungefär 1 l/kg. Strontiums bindning till humana plasmaproteiner är låg (25 %) och strontium har hög affinitet till benvävnad. Mätningen av strontiumkoncentration i benbiopsi från höftbenskammen hos patienter behandlade i upp till 60 månader med strontiumranelat 2 g/dag indikerade att strontiumkoncentrationen i ben kan nå en platå efter ca 3 års behandling. Det finns inga data från patienter som visar elimineringskinetiken för strontium från benvävnad efter avslutad behandling.

Metabolism: Strontium är en divalent katjon som ej metaboliseras. Strontiumranelat hämmar inte cytokrom P450-enzymer.

Eliminering: Eliminering av strontium är tids- och dosoberoende. Strontiums effektiva halveringstid är ungefär 60 timmar. Strontium utsöndras genom njurarna och mag-tarmkanalen. Plasmaclearance är ungefär 12 ml/min (CV 22 %) och renalt clearance ungefär 7 ml/min (CV 28 %).

Farmakokinetik hos speciella patientgrupper

Äldre: Populationfarmakokinetiska data visade inget samband mellan ålder och strontiumclearance i målpopulationen.

Nedsatt njurfunktion: För patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30 – 70 ml/min) minskar strontiumclearance parallellt med kreatininclearance (ca 30 % minskning i intervallet 30 till 70 ml/min) och därvid induceras en ökning av strontium i plasma. I fas III-studier hade 85 % av patienterna ett kreatininclearance mellan 30 och 70 ml/min och 6 % under 30 ml/min vid inklusion och genomsnittligt kreatininclearance var ca 50 ml/min. Dosjustering är därför inte nödvändig till patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion.

Det finns inga farmakokinetiska data från patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min).

Nedsatt leverfunktion: Det finns inga farmakokinetiska data från patienter med nedsatt leverfunktion. Beroende på farmakokinetiken för strontium förväntas ingen effekt.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Kronisk oral administrering av strontiumranelat i höga doser till gnagare inducerade ben- och tandabnormiteter huvudsakligen bestående av spontana frakturer och försenad mineralisering som var reversibla efter utsättande av administreringen. Dessa effekter rapporterades vid strontiumnivåer i ben som var 2 –3 gånger högre än vad som uppnåtts hos människor efter upp till 3 års behandling. Data gällande ackumulering av strontiumranelat i skelettet vid långvarigare exponering är begränsade.

Reproduktionstoxicitetsstudier hos råtta och kanin resulterade i ben- och tandabnormiteter (t ex böjda långa ben och vågiga revben) hos avkomman. Hos råtta var dessa effekter reversibla 8 veckor efter behandlingsavbrott.

Miljöriskbedömning: Miljöriskbedömningen för strontiumranelat har utförts enligt europeiska riktlinjer för miljöriskbedömning. Strontiumranelat utgör inte något hot mot miljön.

1 dospåse innehåller: 2 g strontiumranelat, 20 mg aspartam (E951), maltodextrin, mannitol (E421).

3 år. När granulatet blandats i vatten är suspensionen hållbar i 24 timmar, men det rekommenderas att suspensionen drickes omedelbart efter beredning (se Dosering).

Protelos
Granulat till oral suspension 2 g gult granulat
28 styck dospåse, tillhandahålls för närvarande ej
56 styck påse (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
84 styck dospåse, tillhandahålls för närvarande ej

Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
Granulat till oral suspension 2 g