Singulair®

MSD

Tuggtablett 5 mg (rosa, rund, bikonvex, diameter 9,5 mm, körsbärssmak, märkt SINGULAIR på ena sidan och MSD 275 på den andra)

Leukotrienreceptorantagonist

Aktiv substans: Montelukast
ATC-kod: R03DC03
Förmån: Vissa förpackningar har förmån
Recept: Receptbelagt
Försäkring: Läkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen

Genvägar till rubriker:

Information

Texten är baserad på produktresumé:

Filmdragerad tablett 10 mg: 2018-07-26

Tuggtablett 4 mg och 5 mg, granulat 4 mg: 2018-07-26

Indikationer

Singulair är indicerat vid astma som tilläggsbehandling hos de patienter med lindrig till måttlig kronisk astma som inte uppnått fullgod kontroll vid behandling med inhalationssteroider och hos vilka vid behovsmedicinering med kortverkande beta-agonister inte givit tillräcklig klinisk kontroll av astman. Singulair 4 mg granulat används till barn i åldern 6 månader till 5 år. Singulair 4 mg tuggtabletter används till barn i åldern 2 till 5 år.

Hos de astmatiska patienter där Singulair är indicerat för astma, kan Singulair 10 mg även ge symtomatisk lindring vid säsongsbunden allergisk rinit.


Singulair är också indicerat som profylax vid astma från 2 års ålder där ansträngningsutlöst bronkkonstriktion är den dominerande komponenten.

Singulair kan också vara ett alternativ till lågdosbehandling med inhalationssteroider hos patienter med lindrig kronisk astma. Detta gäller 2-14 år gamla patienter som inte nyligen haft allvarliga astmaattacker som krävt peroral kortikosteroid­behandling och som visat att de inte klarar av att använda inhalationssteroider.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges under Innehåll.

Dosering

Filmdragerade tabletter om 10 mg finns tillgängliga för vuxna och ungdomar, 15 år och äldre.

Tuggtabletter om 5 mg finns tillgängliga för barn mellan 6 och 14 års ålder.

Tuggtabletter om 4 mg finns tillgängliga för barn mellan 2 och 5 års ålder.

Granulat om 4 mg finns tillgängligt för barn mellan 6 månader och 5 års ålder.

Tabletter: Den rekommenderade dosen för vuxna och ungdomar, 15 år och äldre med astma eller med astma och samtidig säsongsbunden allergisk rinit, är en 10 mg tablett dagligen till kvällen.

Tuggtabletter: Den rekommenderade dosen för barn i åldern 6-14 år är en tuggtablett á 5 mg dagligen till kvällen. Om Singulair tas samband med mat bör intag ske 1 timme före eller 2 timmar efter måltid. Ingen dosjustering är nödvändig i denna åldersgrupp.

Den rekommenderade dosen för barn i åldern 2-5 år är en 4 mg tuggtablett dagligen till kvällen. Om Singulair tas i samband med mat bör intag ske 1 timme före eller 2 timmar efter måltid. Ingen dosjustering är nödvändig i denna åldersgrupp. Singulair 4 mg tuggtablett rekommenderas inte till barn som är yngre än 2 år. Singulair 4 mg tuggtablett ska ges till barn under överinseende av en vuxen. För barn som har svårt att använda tuggtabletter finns oralt granulat.

Granulat: Den rekommenderade dosen för barn i åldern 6 månader till 5 år är en dospåse 4 mg granulat dagligen till kvällen. Ingen dosjustering inom åldersgruppen är nödvändig. Data från kliniska prövningar med avseende på effekt hos barn i åldern 6 månader till 2 år med kronisk astma är begränsad. Patienter ska utvärderas med avseende på behandlingsvar efter 2 till 4 veckor med montelukast. Behandlingen ska avslutas om man inte ser någon effekt. Singulair 4 mg granulat rekommenderas inte till barn som är yngre än 6 månader. Singulair 4 mg granulat ska ges till barn under överinseende av en vuxen.

Singulair som alternativ till lågdosbehandling med inhalationssteroider hos 2-14 år gamla patienter med lindrig kronisk astma

Montelukast rekommenderas inte som monoterapi till patienter med måttlig kronisk astma. Användning av montelukast som ett alternativ till lågdos­behandling med inhalationssteroider hos barn med lindrig kronisk astma bör endast övervägas hos patienter som inte nyligen haft allvarliga astmaattacker som krävt peroral kortikosteroidbehandling och som visat att de inte klarar av att använda inhalationssteroider (se Indikationer). Enligt definition förekommer astmasymtom mer än en gång per vecka men mindre än en gång per dag med nattliga symtom mer än två gånger per månad och mindre än en gång per vecka vid lindrig kronisk astma. Dessutom ska lungfunktionen vara normal mellan episoderna. Om tillfredsställande astmakontroll inte uppnåtts vid uppföljning (vanligtvis inom en månad) ska behovet av tillägg eller byte av antiinflammatorisk behandling övervägas i enlighet med trappan i rekommenda­tionerna för astma­behandling. Patienternas astmakontroll bör följas upp regelbundet.

Singulair som profylaktisk behandling av astma hos barn i åldern 2 till 5 år där den huvudsakliga komponenten är ansträngningsutlöst bronkkonstriktion

Hos barn i åldern 2 till 5 år kan ansträngningsutlöst bronkkonstriktion vara den huvudsakliga manifestationen av kronisk astma som kräver behandling med inhalationssteroider. Patienter ska utvärderas efter 2 till 4 veckors behandling med montelukast. Om tillfredsställande effekt inte har uppnåtts ska tilläggsbehandling eller annan behandling övervägas.

Administrering av Singulair granulat

Singulair granulat kan ges antingen direkt i munnen eller blandat med en sked kall eller rumstempererad lättuggad mat (t ex äppelmos, glass, morötter eller ris). Dospåsen bör inte öppnas förrän den sk användas. Efter att dos­påsen öppnats ska hela dosen av Singulair granulat ges direkt (inom 15 minu­ter). Om Singulair granulat blandats med mat får blandningen inte sparas för framtida användning. Singulair granulat ska inte lösas i vätska innan det ges. Vätska får dock ges efter administrering. Singulair granulat kan ges utan hänsyn till intag av mat.

Allmänna rekommendationer

Den terapeutiska effekten av Singulair på parametrar för astma­kontroll inträffar inom ett dygn. Singulair kan tas med eller utan föda. Patienterna bör rådas att fortsätta ta Singulair även då astman är under kontroll såväl som under perioder med försämrad astma. Singulair bör inte användas samtidigt med andra läkemedel som innehåller samma aktiva substans, montelukast.

Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter, inte heller för patienter med nedsatt njurfunktion eller med mild-måttlig grad av nedsatt leverfunktion. Data för patienter med gravt nedsatt leverfunktion saknas. Dosen är den­samma för manliga och kvinnliga patienter.

Behandling med Singulair i förhållande till andra astmabehandlingar:

Singulair kan läggas till en patients befintliga behandlingsregim.

Inhalationssteroider: Behandling med Singulair kan användas som tilläggsbehandling hos patienter när inhalationssteroider och vid behovsmedicinering med kortverkande beta-agonister inte ger tillräcklig effekt. Singulair ska inte plötsligt ersätta behandling med inhalationssteroider (se Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Ge inte Singulair 10 mg filmdragerade tabletter till barn yngre än 15 år. Säkerhet och effekt för Singulair 10 mg filmdragerade tabletter för barn yngre än 15 år har inte fastställts.

När Singulair används som tilläggsbehandling till inhalationssteroider bör en övergång till behandling med enbart Singulair göras med försiktighet.

Varningar och försiktighet

Diagnosen kronisk astma hos mycket små barn (6 månader till 2 år) ska ställas av barnläkare eller lungläkare.

Patienterna ska uppmanas att aldrig använda montelukast oralt för behandling av akuta astmaanfall samt instrueras om att ha sin vanliga akutmedicin tillgänglig för detta ändamål. Om ett akut anfall inträffar ska en kortverkande beta-agonist för inhalation användas. Patienterna ska kontakta läkare så snart som möjligt om de behöver fler inhalationer än vanligt av kortverkande beta-agonister.

Montelukast ska inte plötsligt ersätta behandling med inhalerade eller orala steroider.

Det finns inga data som visar att orala steroider kan reduceras när montelukast ges samtidigt.

I sällsynta fall kan patienter behandlade med antiastmatika, inklusive montelukast, uppvisa systemisk eosinofili, ibland med kliniska tecken på vaskulit överensstämmande med Churg-Strauss syndrom, ett tillstånd som oftast behandlas med systemiska steroider. Dessa fall har ibland satts i samband med en dosminskning eller utsättande av oral kortikosteroidbehandling. Ett orsakssamband med leukotrienreceptorantagonism har dock inte fastställts, läkare ska vara observanta på om patienter får eosinofili, vaskulitrodnad, förvärrade pulmonella symtom, hjärtkomplikationer och/eller neuropati. Patienter som utvecklar dessa symtom ska ut­värderas på nytt och deras behandlingsregim omprövas.

Patienter med acetylsalicylsyra-­utlöst astma bör undvika att ta acetylsalicylsyra eller annan antiinflammatorisk terapi (NSAIDs) även under behandlingen med montelukast.

Singulair 10 mg innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Singulair tuggtabletter innehållar aspartam, vilket är en källa till fenyl­alanin. (0,674 mg fenylalanin per 4 mg tuggtablett och 0,842 mg fenyl­alanin per 5 mg tuggtablett).

Interaktioner

Montelukast kan ges tillsammans med andra terapier som rutinmässigt används vid såväl förebyggande som kronisk behandling av astma. I interaktionsstudier hade rekommenderad klinisk dos av montelukast inte någon kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken av följande läkemedel: teofyllin, prednison, prednisolon, perorala p-piller (etinylöstradiol/noretisteron 35/1), terfenadin, digoxin och warfarin.

AUC för montelukast minskade med cirka 40% hos individer som samtidigt behandlades med fenobarbital. Eftersom montelukast metaboliseras via CYP 3A4, 2C8 och 2C9 ska försiktighet iakttas, speciellt hos barn, när montelukast administreras samtidigt med läkemedel som inducerar CYP 3A4, 2C8 och 2C9 såsom fenytoin, fenobarbital och rifampicin.

In vitro -studier har visat att montelukast är en potent hämmare av CYP 2C8. Data från en klinisk läkemedelsinteraktionsstudie där montelukast och rosiglitazon (ett testsubstrat representativt för läkemedel som primärt metaboliseras av CYP 2C8) ingick visade dock att montelukast inte hämmar CYP 2C8 in vivo . Montelukast förväntas därför inte nämnvärt påverka metabolismen för läkemedel som metaboliseras av detta enzym (såsom paclitaxel, rosiglitazon och repaglinid).

In vitro -studier har visat att montelukast är ett substrat av CYP 2C8, och i en mindre signifikant omfattning, av 2C9 och 3A4. I en klinisk läkemedelsinteraktionsstudie med montelukast och gemfibrozil (en hämmare av både CYP 2C8 och 2C9) ökade gemfibrozil den systemiska exponeringen av montelukast 4,4-faldigt. Ingen rutinmässig dosjustering av montelukast är nödvändig vid co-administrering med gemfibrozil eller andra potenta hämmare av CYP 2C8, men läkare bör vara uppmärksamma på risken för ökade biverkningar.

Baserat på in vitro data, förväntas inte kliniskt viktiga läkemedelsinteraktioner med mindre potenta hämmare av CYP 2C8 (t ex trimetoprim). Co-administrering av montelukast med itrakonasol, en potent hämmare av CYP 3A4, gav ingen signifikant ökning av den systemiska exponeringen av montelukast.

Graviditet

Kategori B:1

Djurstudier har inte visat några tecken på skadliga effek­ter avseende graviditet eller embryonal-/fosterutveckling. Begränsade data från tillgängliga graviditetsdatabaser tyder inte på ett orsakssamband mellan Singulair och missbildningar (d v s defekter av extremi­teter) som har rapporterats i sällsynta fall efter marknadsföring i hela världen.

Singulair ska användas under graviditet endast då det är absolut nöd­vändigt.

Amning

Grupp IVa

Studier på råttor har visat att montelukast utsöndras i bröstmjölk (se Prekliniska uppgifter). Det är inte känt om montelukast/metaboliter utsöndras i bröstmjölk hos människa. Singulair ska användas under amning endast då det är absolut nödvändigt.

Trafik

Singulair har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Dock har dåsighet och yrsel rapporterats.

Biverkningar

Montelukast har utvärderats i kliniska prövningar på patienter med kronisk astma enligt nedanstående:

  • 10 mg filmdragerade tabletter hos cirka 4 000 vuxna och ungdomar, 15 år eller äldre.

  • 5 mg tuggtabletter hos cirka 1 750 barn i åldern 6-14 år.

  • 4 mg tuggtabletter hos 851 barn i åldern 2-5 år, och

  • 4 mg granulat hos 175 barn i åldern 6 månader till 2 år.

Montelukast har utvärderats i en klinisk prövning på patienter med intermittent astma enligt nedanstående:

  • 4 mg granulat och tuggtabletter hos 1 038 barn i åldern 6 månader till 5 år.

Följande läkemedelsrelaterade biverkningar rapporterades i kliniska studier som vanligt förekommande (≥1/100 till <1/10) hos patienter som behandlades med montelukast och med en högre incidens än hos patienter som behandlades med placebo:

Organsystem

Vuxna och ungdomar

15 år och äldre

(två 12-veckors studier; n=795)

Barn

6 till 14 år gamla

(en 8-veckors studie; n=201)

(två 56-veckors studie; n=615)

Barn

2 till 5 år gamla

(en 12-veckors studie; n=461)

(en 48-veckors studie; n=278)

Barn

6 månader till 2 år gamla

(en 6-veckors studie; n=175)

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk

Huvudvärk

Hyperkinesi

Andningsvägar bröstkorg och mediastinum

Astma

Magtarmkanalen

Buksmärtor

Buksmärtor

Diarré

Hud och subkutan vävnad

Hudeksem, hudutslag

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Törst

Vid långtidsbehandling i kliniska studier med ett begränsat antal patienter, upp till 2 år för vuxna och upp till 12 månader för barn mellan 6-14 års ålder, ändrades inte säkerhetsprofilen.
Kumulativt behandlades 502 barn mellan 2-5 års ålder med montelukast i minst 3 månader, 338 i minst 6 månader eller längre och 534 barn i 12 månader eller längre. Vid långtidsbehandling ändrades inte heller säkerhetsprofilen i den här patientgruppen. Säkerhetsprofilen för barn mellan 6 månaders och 2 års ålder ändrades inte vid behandling upp till 3 månader.

Tabell över biverkningar

Biverkningar som rapporterats efter godkännandet listas efter organsystem och biverkningar i tabellen nedan. Frekvenser har uppskattats från relevanta kliniska studier.

Organsystem

Biverkning ar

Frekvens*

Infektioner och infestationer

Övre luftvägsinfektion

Mycket vanliga

Blodet och lymfsystemet

Ökad blödningstendens

Sällsynta

Trombocytopeni

Mycket sällsynta

Immunsystemet

Överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaxi

Mindre vanliga

Hepatisk eosinofilinfiltration

Mycket sällsynta

Psykiska störningar

Förändrat drömmönster inklusive mardrömmar, sömnlöshet, sömngång, ångest, agitation inklusive aggressivt beteende eller fientlighet, depression, psykomotorisk hyperaktivitet (inklusive irritabilitet, rastlöshet, tremor §)

Mindre vanliga

Uppmärksamhetsstörning, nedsatt minnesförmåga, tic

Sällsynta

Hallucinationer, desorientering, suicidala tankar och beteende

Mycket sällsynta

Centrala och perifera nervsystemet

Yrsel, dåsighet, parestesi/hypestesi, krampanfall

Mindre vanliga

Hjärtat

Palpitationer

Sällsynta

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Epistaxis

Mindre vanliga

Churg-Strauss syndrom (CSS) (se Varningar och försiktighet)

Mycket sällsynta

Pulmonell eosinofili

Mycket sällsynta

Magtarmkanalen

Diarré, illamående, kräkningar

Vanliga

Muntorrhet, dyspepsi

Mindre vanliga

Lever och gallvägar

Förhöjda leverensymer (ALAT och ASAT)

Vanliga

Hepatit (inkluderande kolestatisk, hepatocellulär och leverskada av blandform)

Mycket sällsynta

Hud och subkutan vävnad

Utslag

Vanliga

Blåmärken, urtikaria, pruritus

Mindre vanliga

Angioödem

Sällsynta

Erythema nodosum, erythema multiforme

Mycket sällsynta

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Artralgi, myalgi inklusive muskelkramper

Mindre vanliga

Njurar och urinvägar

Enures hos barn

Mindre vanliga

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Feber

Vanliga

Asteni/trötthet, allmän sjukdomskänsla, ödem

Mindre vanliga

*Frekvens: Definierad för varje biverkning enligt incidensen rapporterad i kliniska prövningar: Mycket vanliga (≥1/10), Vanliga (≥1/100, <1/10), Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), Mycket sällsynta (<1/10 000).

Denna biverkning, rapporterad som mycket vanlig hos patienter som behandlats med montelukast, rapporterades även som mycket vanlig hos patienter som erhöll placebo i kliniska studier.

Denna biverkning, rapporterad som vanlig hos patienter som behandlats med montelukast, rapporterades även som vanlig hos patienter som erhöll placebo i kliniska studier.

§ Frekvens: Sällsynta

Överdosering

I kroniska astmastudier har montelukast getts till vuxna patienter i doser upp till 200 mg/dag i 22 veckor och i korttidsstudier upp till 900 mg/dag i cirka en vecka utan kliniskt betydelsefulla biverkningar.

Akut överdos med montelukast har rapporterats efter godkännande och under kliniska studier. Däribland finns rapporter om vuxna och barn med doser upp till 1 000 mg (ca 61 mg/kg hos ett 42 månader gammalt barn). Kliniska och laboratorieobservationer överensstämmer med säkerhetsprofilen hos vuxna samt hos barn. Inga biverkningar förekom i huvuddelen av rapporterna om överdos.

Symtom på överdosering

De vanligast förekommande biverkningarna överensstämmer med montelukasts säkerhetsprofil och buksmärtor, somnolens, törst, huvudvärk, kräkningar och psykomotorisk hyperaktivitet ingår.

Hantering av överdosering

Ingen specifik information finns tillgänglig angående behandling vid överdosering med montelukast.

Det är okänt om montelukast är dialyserbart med peritoneal- eller hemodialys.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Cysteinylleukotrienerna (LTC4, LTD4, LTE4) är potenta inflammatoriska eikosanoider som frigörs från olika celler inklusive mastceller och eosinofiler. Dessa viktiga pro-astmatiska mediatorer binds till cysteinylleukotrien (CysLT)–receptorer. CysLT typ‑1 (CysLT1) receptorn återfinns i luftvägarna hos människa (inklusive luftvägarnas glatta muskulatur och makrofager i luftvägarna) och på andra pro‑inflammatoriska celler (inklusive eosinofiler och vissa myeloida stamceller). Cysteinylleukotriener har satts i samband med patofysiologin vid astma och allergisk rinit. Leukotrienmedierade effekter vid astma är bronkkonstriktion, slemsekretion, vaskulär permeabilitet och rekrytering av eosinofiler. Vid allergisk rinit frisläpps cysteinylleukotriener från nässlemhinnan efter exponering av allergener. Detta gäller vid reaktioner under så väl tidig som sen fas och associeras med symtom på allergisk rinit. Intranasal stimulering med cysteinylleukotriener har visats öka motståndet i de nasala luftvägarna och ge symtom på nasal obstruktion.

Farmakodynamisk effekt

Montelukast är ett peroralt verkande medel, som binds med hög affinitet och selektivitet till CysLT1-receptorn. I kliniska studier hämmar montelukast bronkkonstriktion vid inhalation av LTD4 vid doser så låga som 5 mg. Bronkdilatation observerades inom 2 timmar efter peroral tillförsel. Den bronkdilaterande effekten av en beta-agonist var additiv till den som erhålles av montelukast. Behandling med montelukast hämmade både den tidiga och den sena fasen av bronkkonstriktion orsakad av antigen provokation. Montelukast minskade i jämförelse med placebo eosinofiler i perifert blod hos patienter (vuxna och barn). I en separat studie minskade behandling med montelukast signifikant eosinofiler i luftvägarna (mätt i sputum). Hos vuxna och barn i åldern 2-14 år minskade montelukast, jämfört med placebo, eosinofiler i perifert blod sam­tidigt som den kliniska kontrollen av astma förbättrades.

Klinisk effekt och säkerhet

I studier på vuxna visade montelukast 10 mg dagligen i jämförelse med placebo signifikant förbättring av FEV 1 på morgonen (10,4% vs 2,7% jämfört med utgångsvärdet), högsta utandningshastighet (PEFR) under förmiddagen (24,5 l/min vs 3,3 l/min jämfört med utgångsvärdet) och signifikant minskat behov av total beta-agonist användning (-26,1% vs -4,6% jämfört med utgångsvärdet). Förbättringen i patientrapporterade astmasymtom under dagtid och nattetid var signifikant bättre än för placebo.

Studier på vuxna visade att montelukast har förmågan att förstärka den klini­ska effekten av inhalationssteroid (% förändring från utgångsvärdet för in­halerad beklometason plus montelukast vs beklometason, för FEV1: 5,43% vs 1,04%; beta-agonist användning: -8,70% vs +2,64%). I jämförelse med inhalerad beklometason (200 mikrog två gånger dagligen med andningsbehållare “spacer”) visade montelukast ett snabbare initialt svar medan beklometason under 12-veckors studien gav en större genomsnittlig behandlingseffekt (% förändring från utgångsvärdet för montelukast vs beklometason, för FEV1: 7,49% vs 13,3%; beta-agonist användning: -28,28% vs -43,89%). I jämförelse med beklo­metason erhöll emellertid en stor procentandel av patienterna behandlade med montelukast liknande kliniskt svar (t ex 50% av patienterna behandlade med beklometason erhöll en förbättring av FEV 1 på ca 11% eller mer från utgångsvärdet medan cirka 42% av patienterna behandlade med montelukast erhöll samma svar).

I en klinisk studie utvärderades montelukast med avseende på symtomatisk behandling av säsongsbunden allergisk rinit hos vuxna och ungdomar (15 år och äldre) med astma och samtidig säsongsbunden allergisk rinit. I studien visade montelukast 10 mg tabletter givet en gång dagligen signifikant förbättrade mätvärden för rinitsymtom dagtid, jämfört med placebo. Mätvärdet för dagliga rinit­symtom är ett medel av skattningsvärdet för symtom dagtid (medelvärde av näs­täppa, rinn­snuva, nysningar, klåda i näsan) och skattningsvärdet för symtom nattetid (medelvärde av nästäppa vid uppvaknande, insomningssvårigheter och uppvaknande under nattetid). Sammantaget bedömde både läkare och patienter att den allergiska riniten förbättrades signifikant jämfört med placebo. Skattning av effekt på astma var inte ett primärt effektmått i denna studie.

I en 8-veckors studie med barn, 6 till 14 års ålder, förbättrade montelukast 5 mg dagligen i jämförelse med placebo signifikant lungfunktionen (FEV1 8,71% vs 4,16% jämfört med utgångsvärdet; PEFR på förmiddagen 27,9 l/min vs 17,8 l/min jämfört med utgångsvärdet) och minskade vid behovsmedicinering med beta-agonist (-11,7% vs +8,2% jämfört med utgångsvärdet).

I en 12-månaders studie jämfördes effekten av montelukast med flutikason, givet som inhalation för astmakontroll hos barn i åldern 6-14 år med lindrig kronisk astma. Montelukast var inte sämre än flutikason avseende ökning av procent­andelen dagar då ytterligare behandling för att kupera astmaattacker inte behövdes (rescue-free days, RFD), dvs det primära effektmåttet. I genomsnitt ökade andelen RFD från 61,6 till 84,0 i montelukastgruppen och från 60,9 till 86,7 i flutikasongruppen under den 12 - månadersperiod som behandlingen pågick. Skillnaden mellan grupperna avseende medelvärde (LS) för ökning i procent­andelen RFD var statistiskt signifikant; -2,8 (95% KI: -4,7; -0,9), men inom den predefinierade gränsen att inte vara kliniskt underlägsen. Både montelukast och flutikason förbättrade astmakontrollen avseende de sekundära parametrar som utvärderades under 12-månadersperioden:

FEV 1 ökade från 1,83 l till 2,09 l i montelukastgruppen och från 1,85 l till 2,14 l i flutikasongruppen. Skillnaden mellan grupperna avseende medelvärde (LS) för ökning i FEV1 var -0,02 l (95% KI: -0,06; 0,02). Den genomsnittliga ökningen av utgångsvärdet angivet som procent av patientens förväntade FEV 1 var 0,6% i montelukastgruppen och 2,7% i flutikasongruppen. Skillnaden mellan grupperna avseende medelvärde (LS) för förändring från utgångsvärdet an­givet som procent av patientens förväntade FEV1 var signifikant; -2,2% (95% KI: -3,6; -0,7). Procentandelen dagar med β-agonistanvändning minskade från 38,0 till 15,4 i montelukastgruppen och från 38,5 till 12,8 i flutikasongruppen. Skillnaden mellan grupperna avseende medelvärde (LS) för procentandelen dagar med β-agonistanvändning var signifikant; 2,7 (95% KI: 0,9; 4,5). Procent­andelen patienter med en astmaattack (astmaattack definierades som en period med försämring av astman som krävde oral steroidbehandling, ett oplanerat läkarbesök, besök på akutmottagning eller sjukhusvistelse) var 32,2 i montelukastgruppen och 25,6 i flutikasongruppen; oddsratiot var signifikant; 1,38 (95% KI: 1,04; 1,84). Procentandelen patienter som fick systemisk kortikosteroidbehandling (huvudsakligen peroralt) under studieperioden var 17,8% i montelukastgruppen och 10,5% i flutikasongruppen. Skillnaden mellan grupperna av­seende medelvärde (LS) var signifikant; 7,3% (95% KI: 2,9; 11,7).

I en 12 veckors placebokontrollerad studie på barn mellan 2 och 5 år, för­bättrade montelukast 4 mg en gång dagligen kontrollparametrarna för astma jämfört med placebo, oberoende av samtidig kontrollbehandling (inhale­rade/nebuliserade kortikosteroider eller inhalerad/nebuliserad natriumkromo­glikat). 60% av patienterna använde inte någon annan kontrollterapi. Montelukast förbättrade dagsymtom (inkluderande hosta, heshet/rosslingar, andningssvårighet och aktivitetshämning) samt nattsymtom jämfört med placebo. Montelu­kast minskade även vid behovs­medicinering med beta-agonister och akut steroid­behandling för försämrad astma jämfört med placebo. Patienter behandlade med montelukast hade flera dagar utan astma än de som fick placebo. Behandlingseffekt erhölls efter första dosen.

I en 12-månaders placebokontrollerad studie på 2-5 år gamla barn med lindrig astma med episoder av försämring (exacerbationsepisoder) minskade 4 mg montelukast en gång dagligen signifikant (p≤0,001) antalet exacerbations­episoder per år jämfört med placebo (1,60 respektive 2,34 episoder). [Exacerbations­episod definierad som ≥ 3 på varandra följande dagar med symtom under dagen som krävde β-agonist eller steroidbehandling (given peroralt eller som inhalation) eller sjukhusvistelse pga astma]. Minskningen av antalet exacerbationsepisoder per år var 31,9% (95% KI: 16,9, 44,1).

I en placebokontrollerad studie på barn, i åldern 6 månader till 5 år, som hade intermittent astma men som inte hade kronisk astma, administrerades behandling med montelukast under en 12-månaders period, antingen som dosering 4 mg en gång dagligen eller som en serie av 12-dagars kurer som var och en påbörjades när en episod med intermittenta symtom började. Ingen signifikant skillnad observerades mellan patienter behandlade med montelukast 4 mg eller placebo i antalet astmaepisoder som kulminerade i en astmaattack, definierad som en astmaepisod som kräver utnyttjande av sjukvårdsresurser såsom akuta besök hos läkare, på akutmottagning eller sjukhus; eller behandling med oral, intravenös eller intramuskulär kortikosteroid.

Effekt av montelukast hos barn i åldern 6 månader till 2 år baseras på extra­polering av den påvisade effekten hos barn från 2 år och äldre med astma samt liknande farmakokinetiska data, såväl som på antagandet att sjukdoms­förloppet, patofysiologin och läkemedlets effekt huvudsakligen liknar varandra i dessa populationer.

En signifikant minskning av ansträngningsutlöst bronkkonstriktion (EIB) på­visades i en 12-veckors studie hos vuxna (maximal minskning av FEV1 22,33% för montelukast vs 32,40% för placebo; tid till återhämtning inom 5% av utgångsvärdet för FEV1 44,22 minuter vs 60,64 minuter). Denna effekt var bestående under den 12 veckor långa studieperioden. Reduktion av EIB visades också i en korttidsstudie på barn mellan 6 och 14 år (maximal sänkning av FEV1 18,27% vs 26,11%; tid till återhämtning inom 5% av utgångsvärdet för FEV1 17,76 minu­ter vs 27,98 minuter). Effekten påvisades i båda studierna vid slutet av doserings­intervallet, en gång per dag.

Hos aspirinintoleranta astmatiska patienter på samtidig inhalations- och/eller peroral steroidbehandling gav montelukast, i jämförelse med placebo, en signifikant förbättring av astmakontrollen. (FEV1 +8,55% vs -1,74% jämfört med utgångsvärdet och minskning i total beta-agonist användning -27,78% vs +2,09% jämfört med utgångsvärdet).

Farmakokinetik

Absorption

Montelukast absorberas snabbt efter peroral tillförsel. För den filmdragerade 10 mg tabletten uppnås maximal medelplasmakoncentration (Cmax) 3 timmar (Tmax) efter tillförsel till vuxna som är fastande. Genomsnittlig peroral biotillgänglighet är 64%. Den perorala biotillgängligheten och Cmax påverkas inte av en standardmåltid. Säkerhet och effekt visades i kliniska studier där den filmdragerade 10 mg tabletten gavs utan hänsyn till intag av föda.

För tuggtabletten 5 mg uppnås Cmax inom 2 timmar efter tillförsel till vuxna som är fastande. Genomsnittlig peroral biotillgänglighet är 73% vilken minskade till 63% av en standardmåltid.

Efter administrering av en 4 mg tuggtablett till fastande barn mellan 2 och 5 år nåddes Cmax efter 2 timmar. Medelvärdet för Cmax är 66% högre medan medelvärdet för Cmin är lägre än hos vuxna som får 10 mg tabletten.

Formuleringen 4 mg granulat är bioekvivalent med 4 mg tuggtablett vid administrering till fastande vuxna. Hos barn mellan 6 månader och 2 års ålder uppnås Cmax 2 timmar efter administrering av 4 mg granulatet. Cmax är nästan 2 gånger högre än hos vuxna som fått en 10 mg tablett. Samtidig administrering av granulatformuleringen med äppelmos eller en standardmåltid med högt fettinnehåll hade ingen kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken för montelukast baserat på AUC (1225,7 respektive 1223,1 ng.h/ml för administrering med respektive utan äppelmos samt 1191,8 respektive 1148,5 ng.h/ml med eller utan en standardmåltid med högt fettinnehåll).

Distribution

Montelukast är bundet till plasmaproteiner >99%. Distributionsvolymen vid steady‑state är i genomsnitt 8-11 liter. Studier på råtta med radioaktivt märkt montelukast tyder på minimal distribution över blod-hjärn­barriären. Koncentrationerna av radioaktivt märkt material 24 timmar efter dosen var även minimala i alla andra vävnader.

Metabolism

Montelukast metaboliseras i hög grad. I studier med terapeutiska doser är plasmakoncentrationerna av montelukastmetaboliterna omöjliga att spåra vid steady-state hos vuxna och barn.

Cytokrom P450 2C8 är det huvudsakliga enzymet vid metaboliseringen av montelukast. Dessutom kan 3A4 och 2C9 medverka i mindre utsträckning, även om det visats att itrakonasol, en hämmare av CY P3A4, inte ändrar farmakokinetiska variabler för montelukast hos friska individer som fick 10 mg montelukast dagligen. Baserat på in vitro resultat från levermikrosomer på människa hämmar inte terapeutiska plasmakoncentrationer av montelukast cytokromerna P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 eller 2D6. Metaboliternas bidrag till effekten av montelukast är minimal.

Eliminering

Plasma-clearance av montelukast är i genomsnitt 45 ml/min hos friska vuxna. Efter en peroral dos av radioaktivt märkt montelukast återfanns 86% av radioaktiviteten i avföring samlad under 5 dagar och <0,2% återfanns i urinen. Detta, tillsammans med uppskattningar av peroral biotillgänglighet för montelukast, tyder på att montelukast och dess metaboliter så gott som uteslutande utsöndras via gallan.

Patientfaktorer

Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter eller för patienter med lindrig till måttligt nedsatt leverfunktion. Studier på patienter med nedsatt njurfunktion har inte genomförts. Eftersom montelukast och dess metaboliter utsöndras via gallan torde någon dosjustering inte vara nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion. Det finns inga farmakokinetiska data för montelukast hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score > 9).

Vid höga doser montelukast (20 och 60 gånger rekommenderad dos till vuxna), sågs minskning i plasmakoncentrationen av teofyllin. Denna effekt sågs inte vid den rekommenderade dosen 10 mg dagligen.

Prekliniska uppgifter

I toxicitetsstudier på djur sågs mindre, övergående biokemiska förändringar i S-ALAT, S-glukos, S-fosfat och S-triglycerider. Toxiska symtom hos djuren var ökad salivavsöndring, gastrointestinala symtom, lös avföring och rubbningar i jonbalansen. Dessa sågs vid doser > 17 gånger system­iska exponeringen vid klinisk dos. Hos apor sågs biverkningar vid doser från 150 mg/kg/dag (> 232 gånger systemiska exponeringen vid klinisk dos). I djurstudier påverkade inte montelukast fertilitets- eller reproduktionsförmågan vid systemisk exponering som översteg den kliniska systemiska exponeringen med mer än 24 gånger. I fertilitetsstudien på honråttor vid 200 mg/kg/dag (> 69 gånger den kliniska systemiska exponeringen) noterades en lätt minskning i ungarnas kroppsvikt. I studier på kaniner sågs, jämfört med samtida kontrolldjur, en ökad incidens av ofullständig förbening vid systemisk exponering > 24 gånger den kliniska systemiska exponeringen vid klinisk dos. Inga för­ändringar sågs hos råttor. Montelukast har visats passera placentabarriären och utsöndras i bröstmjölk hos djur.

Inga dödsfall inträffade efter en oral engångsdos av montelukastnatrium vid doser upp till 5 000 mg/kg till möss och råttor (15 000 mg/m2 hos mus respektive 30 000 mg/m2 hos råtta), vilket är den högsta givna försöksdosen. Denna dos motsvarar 25 000 gånger den rekommenderade dagliga dosen hos vuxna människor (baserat på en vuxen patient med en vikt på 50 kg).

Montelukast visades inte vara fototoxiskt hos mus för UVA, UVB eller synligt ljusspektra vid doser upp till 500 mg/kg/dag (cirka > 200 gånger baserat på syste­misk exponering).

Montelukast var inte mutagent i in vitro och in vivo tester, ej heller tumör­framkallande hos gnagare.

Innehåll

1 tablett 10 mg innehåller: Montelukastnatrium motsvarande montelukast 10 mg, mikrokristallin cellulosa, laktosmonohydrat (89,3 mg), kroskarmellos­natrium, hydroxipropylcellulosa (E463), magnesiumstearat. hypromellos, titandioxid (E171), röd och gul järn­oxid (E172) och karnaubavax.

1 tuggtablett 4 mg eller 5 mg innehåller: Montelukastnatrium motsvarande montelukast 4 mg eller 5 mg, mannitol (E421), mikrokristallin cellulosa, hydroxipropylcellulosa (E463), kroskarmellosnatrium, körsbärssmakämne, aspartam (E951) 1,2 mg respektive 1,5 mg per tablett, magnesiumstearat, röd järnoxid (E172).

En dospåse granulat innehåller: Montelukastnatrium motsvarande montelukast 4 mg, mannitol (E421), hydroxipropylcellulosa (E463) och magnesiumstearat.

Miljöpåverkan

Montelukast

Miljörisk: Användning av montelukast har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.

Nedbrytning: Montelukast är potentiellt persistent.

Bioackumulering: Montelukast har hög potential att bioackumuleras.

Hantering, hållbarhet och förvaring

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

Singulair granulat: Förvaras vid högst 25°C.

Förpackningsinformation

Singulair®
Filmdragerad tablett 10 mg (beige, avrundat fyrkantig, filmdragerad, 7,9 x 7,9 mm, märkt SINGULAIR på ena sidan och MSD 117 på den andra)
28 styck blister, 156:51, F
98 styck blister, 410:16, F
49 x 1 styck blister (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
Granulat 4 mg (vitt, grovt, friflytande, homogent och fast granulat utan främmande partiklar)
28 styck dospåse, 266:94, F
Tuggtablett 4 mg (Rosa, oval, bikonvex, märkt SINGULAIR på ena sidan och MSD 711 på den andra)
28 styck blister, 156:51, F
98 styck blister, 410:16, F
Tuggtablett 5 mg (rosa, rund, bikonvex, diameter 9,5 mm, körsbärssmak, märkt SINGULAIR på ena sidan och MSD 275 på den andra)
28 styck blister, 156:51, F
98 styck blister, 410:16, F
49 x 1 styck blister (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej

Liknande preparat inom:

Montelukast