Texten är baserad på produktresumé: 10/2018.

CRIXIVAN är indicerat i kombination med antiretrovirala nukleosidanaloger för behandling av hiv-1 infekterade vuxna.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges under Innehåll.

Indinavir, ensamt eller i kombination med ritonavir, ska inte administreras samtidigt med läkemedel som har en smal terapeutisk bredd och som samtidigt är CYP3A4-substrat. Hämningen av CYP3A4 av både CRIXIVAN och ritonavir kan resultera i förhöjda plasmakoncentrationer av dessa läkemedel och potentiellt orsaka allvarliga eller livshotande reaktioner (se Interaktioner).

CRIXIVAN, med eller utan ritonavir, ska inte administreras tillsammans med amiodaron, terfenadin, cisaprid, astemizol, quetiapin, alprazolam, triazolam, midazolam som ges peroralt (beträffande försiktighet med parenteralt administrerat midazolam, se Interaktioner), pimozid, ergotalkaloider, simvastatin eller lovastatin (se Varningar och försiktighet).

Kombinationen rifampicin och CRIXIVAN, med eller utan lågdos ritonavir, är kontraindicerad (se Interaktioner). Användning av indinavir tillsammans med produkter innehållande johannesört (Hypericum perforatum) är kontraindicerad (se Interaktioner).

Indinavir och ritonavir i kombination får heller inte ges samtidigt som alfuzosin, meperidin, piroxicam, propoxyfen, bepridil, enkainid, flekanid, propafenon, kinidin, fusidinsyra, klozapin, klorazepat, diazepam, estazolam och flurazepam.

Indinavir får inte ges i kombination med ritonavir till patienter med dekompenserad leversjukdom eftersom ritonavir huvudsakligen metaboliseras och elimineras via levern (se Varningar och försiktighet).

För ytterligare information angående kontraindikationer i samband med kombinationsbehandling med CRIXIVAN och ritonavir hänvisas till produktresumén för ritonavir.

CRIXIVAN bör ges av läkare som har erfarenhet av hiv-behandling. Baserat på aktuella farmakodynamiska data måste indinavir ges i kombination med andra antiretrovirala medel. När indinavir ges som monoterapi uppstår snabbt resistenta virus (se Farmakodynamik).

Dosering

Rekommenderad dos av indinavir är 800 mg peroralt var 8:e timme.

Data från publicerade studier tyder på att samtidig dosering med 400 mg CRIXIVAN och 100 mg ritonavir, båda peroralt två gånger dagligen, kan vara en alternativ dosregim. Anvisningen är baserad på begränsade resultat från publicerade studier (se Farmakokinetik).

Dosreduktion till 600 mg indinavir var 8:e timme bör övervägas då itrakonazol eller ketokonazol administreras samtidigt (se Interaktioner).

Särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion orsakad av cirros, bör dosen indinavir minskas till 600 mg var 8:e timme. Rekommendationen är baserad på begränsade farmakokinetiska data (se Farmakokinetik). Patienter med allvarlig leverfunktionsnedsättning har inte studerats, någon doseringsrekommendation kan därför inte ges (se Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion

Säkerheten hos patienter med nedsatt njurfunktion har inte studerats; mindre än 20% av indinavir utsöndras emellertid i urinen som oförändrat läkemedel eller som metaboliter (se Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för CRIXIVAN för barn yngre än 4 år har inte fastställts (se Farmakodynamik och Farmakokinetik). Tillgängliga data från barn äldre än 4 år beskrivs i avsnitt Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik.

Administreringssätt

De hårda kapslarna ska sväljas hela.

Eftersom CRIXIVAN måste tas i intervall om 8 timmar bör ett schema, som är passande för patienten, läggas upp. För optimal absorption bör CRIXIVAN ges utan föda, men med vatten, 1 timme före eller 2 timmar efter en måltid. Alternativt kan CRIXIVAN ges med en lätt måltid, med låg fetthalt.

Vid kombinationsbehandling med ritonavir kan CRIXIVAN administreras med eller utan föda.

För att försäkra sig om tillräcklig hydrering, rekommenderas att vuxna patienter dricker minst 1,5 liter vätska under loppet av 24 timmar.

Njursten och tubulointerstitiell nefrit

Njursten har uppträtt vid behandling med indinavir hos vuxna patienter med en kumulativ frekvens på 12,4% (varierar mellan olika studier från 4,7% till 34,4%). Den kumulativa frekvensen av njursten ökar då exponeringen för CRIXIVAN ökar; risken över tid är däremot relativt konstant. I några fall har njursten varit förenad med njurinsufficiens eller akut njursvikt; i de flesta av dessa fall var såväl njurinsufficiens som akut njursvikt reversibel. Om symtom på njursten inkluderande flanksmärta med eller utan hematuri (inklusive mikroskopisk hematuri) inträffar bör tillfälligt avbrott i behandlingen (t ex 1-3 dagar) under det akuta njurstensanfallet eller utsättande av behandlingen övervägas. Undersökningen kan bestå av urinanalys, serum BUN och kreatinin samt ultraljud över urinblåsan och njurarna. Adekvat hydrering rekommenderas för alla patienter som behandlas med indinavir (se Dosering och Biverkningar).

Medicinsk behandling av patienter med ett eller flera njurstensanfall i anamnesen måste omfatta adekvat hydrering och kan innebära temporärt avbrott i behandlingen (t ex 1-3 dagar) under den akuta fasen av njurstensanfallet eller utsättning av behandlingen.

Fall av interstitiell nefrit med medullär kalcifiering och kortikal atrofi har observerats hos patienter med asymtomatisk svår leukocyturi (>100 celler/synfält). Hos patienter med ökad risk, ska undersökning av urinen övervägas. Om ihållande svår leukocyturi konstateras kan vidare undersökningar vara berättigade.

Läkemedelsinteraktioner

Indinavir ska användas med försiktighet tillsammans med andra läkemedel som är potenta inducerare av CYP3A4. Samtidig tillförsel kan resultera i sänkta plasmakoncentrationer av indinavir och som en följd därav, ökad risk för suboptimal behandling och ökad risk för resistensutveckling (se Interaktioner).

Om indinavir ges tillsammans med ritonavir kan risken för interaktioner öka. För ytterligare information angående potentiell interaktion hänvisas till interaktionset i produktresumén för ritonavir.

Atazanavir liksom indinavir är förknippad med indirekt (icke-konjugerad) hyperbilirubinemi pga hämning av UDP glukuronosyltransferas (UGT). Kombinationer med atazanavir, med eller utan ritonavir, och CRIXIVAN har inte studerats och samtidig administrering av dessa läkemedel rekommenderas inte pga risk för försämring av dessa biverkningar.

Samtidig användning av indinavir med lovastatin eller simvastatin rekommenderas ej pga ökad risk för myopati inklusive rabdomyolys. Baserat på en interaktionsstudie med lopinavir/ritonavir rekommenderas inte kombinationsbehandling av rosuvastatin och proteashämmare. Försiktighet måste också iakttas om indinavir används samtidigt med atorvastatin. Det är inte känt om det finns interaktion mellan indinavir eller indinavir/ritonavir med pravastatin eller fluvastatin (se Interaktioner).

Då CRIXIVAN ges tillsammans med sildenafil, tadalafil och vardenafil (PDE5-hämmare) förväntas en påtaglig förhöjning i plasmakoncentration av dessa läkemedel, vilket kan leda till ökat antal biverkningar associerade med PDE5 hämmare inklusive hypotoni, synrubbningar och priapism (se Interaktioner).

Hiv-överföring

En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.

Akut hemolytisk anemi

Akut hemolytisk anemi har rapporterats, i några fall svår och med snabbt förlopp. Så snart diagnosen är uppenbar bör lämpliga åtgärder för behandling av hemolytisk anemi vidtagas, vilket kan inkludera att behandlingen med indinavir avbryts.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv‑behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

Leversjukdom

Säkerheten och effekten av indinavir har inte fastställts hos patienter med underliggande signifikant leversjukdom. Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi löper en ökad risk för allvarliga och potentiellt livshotande leverbiverkningar. Om samtidig antiviral terapi mot hepatit B eller C pågår, se även den relevanta produktinformationen för dessa läkemedel.

Patienter med leverdysfunktion i anamnesen, inkluderande kronisk aktiv hepatit, har vid antiretroviral kombinationsbehandling en ökad frekvens av leverfunktionsrubbningar och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för en försämrad leversjukdom hos dessa patienter måste man överväga om behandlingen ska avbrytas.

En ökad incidens av nefrolitiasis har setts hos patienter med underliggande leversjukdom när de behandlats med indinavir.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis carinii -pneumoni. Varje symtom på inflammation ska utredas och behandling påbörjas vid behov.

Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering, dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.

Patienter med andra samtidiga besvär

Fall av ökad blödningsbenägenhet, inklusive spontana hematom och hemartroser har rapporterats hos patienter med hemofili typ A och B som behandlats med proteashämmare. Hos vissa av dessa patienter gavs ytterligare faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes behandlingen med proteashämmare eller återinsattes behandlingen om den avbrutits. Ett orsakssamband har anförts även om verkningsmekanismen ej klarlagts. Blödarsjuka patienter ska därför göras uppmärksamma på möjligheten av en ökad blödningsbenägenhet.

Dosen av indinavir ska reduceras hos patienter med mild till måttlig leverinsufficiens orsakad av cirros beroende på att dessa patienter har en minskad metabolism av indinavir (se Dosering). Patienter med svår leverinsufficiens har inte studerats. I avsaknad av sådana studier ska försiktighet iakttagas eftersom förhöjda nivåer av indinavir kan uppträda.

Säkerheten hos patienter med försämrad njurfunktion har ej studerats; mindre än 20% av indinavir utsöndras emellertid i urinen som oförändrat läkemedel eller som metaboliter (se Dosering).

Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporterats, främst hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Laktos

Detta läkemedel innehåller 299,2 mg laktos i varje dos om 800 mg (maximal engångsdos).

Patienter med sällsynta ärftliga besvär med galaktosemi, laktasbrist eller glukos/galaktosmalabsorption bör ej använda detta läkemedel.

Metabolismen av indinavir medieras av cytokrom P450-enzymet CYP3A4. Därför kan andra substanser, som antingen delar denna metabola väg eller som påverkar CYP3A4-aktiviteten, påverka farmakokinetiken för indinavir. Analogt kan indinavir också påverka farmakokinetiken för andra substanser som delar denna metabola väg. Stimulerat indinavir (indinavir med ritonavir) kan ha en additativ farmakokinetisk effekt på substanser som metaboliseras genom CYP3A4, eftersom både ritonavir och indinavir hämmar cytokrom P450 enzymet CYP3A4.

Indinavir, ensamt eller i kombination med ritonavir, ska inte ges samtidigt med läkemedel som har en smal terapeutisk bredd och som samtidigt är substrat till CYP3A4. Hämningen av CYP3A4 av både CRIXIVAN och ritonavir kan resultera i förhöjda plasmakoncentrationer av dessa läkemedel och potentiellt orsaka allvarliga eller livshotande reaktioner.

CRIXIVAN med eller utan ritonavir ska inte administreras tillsammans med amiodaron, terfenadin, cisaprid, astemizol, quetiapin, alprazolam, triazolam, midazolam som ges peroralt (beträffande försiktighet med parenteralt administrerat midazolam, se tabell 1 och 2 nedan), pimozid, ergotalkaloider, simvastatin eller lovastatin. Dessutom ska inte en kombination av indinavir och ritonavir administreras samtidigt som alfuzosin, meperidin, piroxicam, propoxyfen, bepridil, enkainid, flekanid, propafenon, kinidin, fusidinsyra, klozapin, klorazepat, diazepam, estazolam och flurazepam.

Användning av indinavir tillsammans med rifampicin eller produkter innehållande johannesört (Hypericum perforatum) är kontraindicerad.

De läkemedel som omnämnts ovan beskrivs inte i tabell 1 och 2 såvida inte specifik information angående läkemedelsinteraktion är tillgänglig.

Se även Dosering och Kontraindikationer.

Tabell 1. Interaktioner och dosrekommendationer med andra läkemedel – ICKE STIMULERAT INDINAVIR

Interaktioner mellan indinavir och andra läkemedel anges i tabellerna nedan (ökning anges som “↑”, minskning som “↓”, oförändrat (≤ +/- 20%) som “↔”, enkeldos som “SD”, en gång dagligen som “QD”, två gånger dagligen som “BID”, tre gånger dagligen som “TID” och fyra gånger dagligen som "QID").

Tabell 2. Interaktioner och dosrekommendationer med andra läkemedel – INDINAVIR STIMULERAT MED RITONAVIR. Inga specifika interaktionsstudier har utförts med den stimulerade dosen om 400 mg indinavir med 100 mg ritonavir.

Interaktioner mellan indinavir/ritonavir och andra läkemedel anges i tabellen nedan (ökning anges som “↑”, minskning som “↓”, oförändrat (≤ +/- 20%) som “↔”, enkeldos som “SD”, en gång dagligen som “QD”, två gånger dagligen som “BID”, tre gånger dagligen som “TID” och fyra gånger dagligen som "QID").

För information angående diet eller effekten av föda på absorptionen av indinavir, se Dosering och Farmakokinetik.

Kategori C

Det finns ej adekvata och välkontrollerade studier hos gravida kvinnor. Indinavir bör användas under graviditet endast om potentiella fördelar överväger potentiella risker för fostret. Då avsevärt lägre exponering före förlossning har observerats i en liten studie hos hiv-infekterade gravida patienter och begränsade data från denna patientpopulation, rekommenderas ej användning av indinavir hos hiv-infekterade gravida patienter (se Farmakokinetik).

Hyperbilirubinemi, rapporterat företrädesvis som förhöjt indirekt bilirubin, har inträffat hos 14% av patienterna under behandling med indinavir. Eftersom det är okänt om indinavir kan förvärra fysiologisk hyperbilirubinemi hos nyfödda, måste noggrant övervägande göras om indinavir bör användas hos gravida kvinnor vid tiden för förlossningen (se Biverkningar).

Hos Rhesusapor orsakade tillförsel av indinavir till nyfödda en lindrig exacerbation av den övergående fysiologiska hyperbilirubinemi som ses hos dessa djur efter födseln. Tillförsel av indinavir till dräktiga Rhesusapor under tredje trimestern orsakade inte någon liknande exacerbation hos nyfödda. Passage av indinavir till placenta var dock begränsad.

Grupp IVa

Det rekommenderas att hiv-infekterade kvinnor inte skall amma sina spädbarn under några omständigheter för att undvika över­föring av hiv. Det är okänt om indinavir utsöndras i modersmjölk. Mödrar bör instrueras att sluta amma under behandling.

Inga studier beträffande effekterna på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner har utförts. Det finns inga data som tyder på att indinavir påverkar förmågan att köra bil och använda maskiner. Patienterna bör emellertid informeras om att yrsel och dimsyn har rapporterats under behandling med indinavir.

Njursten uppträdde hos cirka 10% av patienter som behandlades med den rekommenderade (icke-stimulerade) dosen av CRIXIVAN i en sammanslagen analys av kontrollerade kliniska prövningar (se även tabellen nedan samt Varningar och försiktighet).

Kliniska biverkningar rapporterades av prövare som möjliga, troliga eller definitivt relaterade till CRIXIVAN hos ≥5% av patienter som behandlades med CRIXIVAN som monoterapi eller i kombination med NRTI (n=309) under 24 veckor så som angivet nedan. Många av dessa biverkningar identifierades även som vanliga tillstånd som fanns innan behandling eller ofta förekommande medicinska tillstånd i denna patientpopulation. Dessa biverkningar var: illamående (35,3%), huvudvärk (25,2%), diarré (24,6%), asteni/trötthet (24,3%), hudutslag (19,1%), dålig smak i munnen (19,1%), torr hud (16,2%), buksmärtor (14,6%), kräkningar (11,0%), yrsel (10,7%). Med undantag av torr hud, hudutslag och dålig smak i munnen var förekomsten av biverkningar lika eller högre bland patienter behandlade med antiretrovirala nukleosidanaloger än bland patienter som behandlats med CRIXIVAN som monoterapi eller i kombinationsterapi med NRTI. Denna generella biverkningsprofil kvarstod upp till 48 veckor för 107 patienter behandlade med CRIXIVAN som monoterapi eller i kombination med NRTI. Biverkningar, inklusive njursten, kan leda till avbrott i behandlingen.

I kontrollerade kliniska studier som utförts över hela världen gavs indinavir enbart eller i kombination med andra antiretrovirala medel (zidovudin, didanosin, stavudin och/eller lamivudin) till cirka 2 000 patienter av vilka majoriteten var vuxna kaukasiska män (15% kvinnor).

Indinavir förändrade inte typen, frekvensen eller svårighetsgraden av kända betydande biverkningar förenade med användningen av zidovudin, didanosin eller lamivudin.

Följande biverkningar har rapporterats under kliniska studier hos vuxna och/eller efter introduktion på marknaden av CRIXIVAN som monoterapi och/eller CRIXIVAN i kombination med antiretroviral terapi (CART).

Mycket vanliga (≥ 1/10); Vanliga (≥ 1/100, < 1/10); Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); Sällsynta (≥1/10 000, < 1/1 000); Mycket sällsynta (< 1/10 000); Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningar har även rapporterats efter introduktion på marknaden*, men då dessa härrör från spontanrapporter kan frekvensen inte fastställas.

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se Varningar och försiktighet).

Hos hiv‑infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättandet av antiretroviral kombinationsbehandling (CART), kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se Varningar och försiktighet).

Beskrivning av valda biverkningar

Njursten

Njursten, inkluderande flanksmärta med eller utan hematuri (inklusive mikroskopisk hematuri), har rapporterats hos cirka 10% (252/2577) av patienterna som fått CRIXIVAN i kliniska studier i rekommenderade doser jämfört med 2,2% i kontrollgrupperna. I allmänhet har dessa fall ej varit förenade med nedsatt njurfunktion och upphörde vid hydrering och temporärt utsättande av behandlingen (t ex 1‑3 dagar).

Hyperbilirubinemi

Isolerad asymtomatisk hyperbilirubinemi (total bilirubin ≥2,5 mg/dl, 43 mikromol/l) övervägande rapporterad som förhöjt indirekt bilirubin och sällan förenad med stegringar i ALAT, ASAT eller alkaliskt fosfatas, har inträffat hos cirka 14% av patienterna behandlade med CRIXIVAN enbart eller i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Flertalet patienter fortsatte behandling med CRIXIVAN utan dosreduktion och bilirubin värdena sjönk gradvis mot utgångsvärdet. Hyperbilirubinemi uppträdde oftare vid doser över 2,4 g/dag jämfört med doser lägre än 2,4 g/dag.

Pediatrisk population

I kliniska studier på barn och ungdomar (≥3 år), var biverkningsprofilen liknande den för vuxna patienter förutom en högre frekvens av njursten, 29% (20/70) hos barn och ungdomar som behandlades med CRIXIVAN. Asymtomatisk pyuri av okänd etiologi sågs hos 10,9% (6/55) av patienterna som fick CRIXIVAN. Vissa av dessa händelser förknippades med svaga höjningar av serumkreatinin.

Överdosering med CRIXIVAN hos människa finns rapporterat. Vanligaste symtomen var gastrointestinala (t ex illamående, kräkning, diarré) och renala (t ex njursten, flanksmärta, hematuri).

Det är okänt huruvida indinavir elimineras vid peritoneal- eller hemodialys.

Verkningsmekanism

Indinavir hämmar rekombinant hiv-1 och hiv-2 proteas med cirka 10 gånger högre selektivitet för hiv-1 än hiv-2 proteas. Indinavir binds reversibelt till proteasets aktiva bindningsställe och hämmar enzymet kompetitivt. Denna hämning förhindrar klyvning av virala prekursor-polyproteiner som normalt förekommer under mognad av den nybildade viruspartikeln. De resulterande omogna partiklarna är inte infektiösa och kan ej förorsaka nya infektionscykler. Indinavir hämmade ej signifikant de eukaryota proteaserna humant renin, humant katepsin D, humant elastas och human faktor Xa.

Mikrobiologi

Indinavir i koncentrationen 50 till 100 nM medierade 95%-ig hämning (IC95) av viral spridning (relativt en obehandlad virusinfekterad kontroll) i humana T-lymfoida cellkulturer och primära humana monocyter/makrofager som infekterats med hiv-1 varianterna LAI, MN och RF respektive en hiv-variant med tropism för makrofager (SF 162). Indinavir i koncentrationer från 25 till 100 nM medierade 95%-ig hämning av viral spridning i kulturer av mitogen-aktiverade humana perifera mononukleära blodceller infekterade med olika primära kliniska isolat av hiv-1, inkluderat isolat resistenta mot zidovudin och icke-nukleosid omvänt transkriptas hämmare (NNRTIs). Synergistisk antiretroviral aktivitet observerades då humana lymfoida T-celler infekterade med LAI-varianten av HIV-1 inkuberades med indinavir och antingen zidovudin, didanosin eller en NNRTI.

Läkemedelsresistens

Förlust av suppressionen av virala RNA-nivåer sågs hos vissa patienter, dock bibehölls ofta antalet CD4-celler över den nivå patienterna hade innan behandlingen påbörjades. När suppressionen av viralt RNA minskade var detta oftast förknippat med uppkomsten av virusresistens. Resistensen korrelerade till en ansamling av mutationer i det virala genomet som resulterade i aminosyrasubstitutioner i det virala proteaset.

Minst elva aminosyrapositioner i hiv-1 proteas har förknippats med indinavir-resistens: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 och L90. Sättet på vilket dessa bidrar till resistensutveckling är dock komplext. Ingen av dessa substitutioner ensam var varken nödvändig eller tillräcklig för resistens. Till exempel var en eller två substitutioner inte tillräckligt för att framkalla mätbar (> fyrfaldig) resistens mot indinavir och graden av resistens var beroende av på vilka sätt multipla substitutioner kombinerades. Generellt sett, resulterade dock samtidigt uttryck av ett större antal substitutioner vid de elva identifierade positionerna i högre grad av resistens. Hos patienter som fått “rebound” av virala RNA-nivåer behandlade med 800 mg indinavirvar 8:e timme som monoterapi, observerades substitutioner endast vid tre av dessa positioner hos majoriteten av dessa patienter: V82 (till A eller F), M46 (till I eller L) och L10 (till I eller R). Andra substitutioner observerades mindre ofta. De observerade aminosyrasubstitutionerna verkade ackumuleras sekventiellt och inte i någon bestämd följd, sannolikt som resultat av pågående viral replikation.

Det bör framhållas att minskad suppression av virala RNA-nivåer sågs mer frekvent då behandling med indinavir initierades med doser lägre än den rekommenderade perorala dosen 2,4 g/dag. Därför ska behandling med indinavir påbörjas med den rekommenderade dosen för att öka suppressionen av viral replikation och därmed förhindra uppkomsten av resistenta virusstammar.

Samtidig behandling med indinavir och nukleosidanaloger (för vilka patienten är naiv) kan minska risken för resistensutveckling mot både indinavir och nukleosidanalogerna. I en jämförande studie gav kombinationsbehandling med nukleosidanaloger (trippelterapi med zidovudin och didanosin) skydd mot selektion av virus som uttryckte minst en resistensassocierad aminosyrasubstitution både för indinavir (från 13/24 till 2/20 i behandlingsvecka 24) och för nukleosidanalogerna (från 10/16 till 0/20 i behandlingsvecka 24).

Korsresistens

Patient-isolat av hiv-1 med minskad känslighet för indinavir uttryckte varierande mönster och grad av korsresistens mot en rad hiv proteashämmare, däribland ritonavir och sakvinavir. Total korsresistens sågs mellan indinavir och ritonavir, dock varierade korsresistensen mot sakvinavir mellan isolaten. Många av aminosyrasubstitutionerna i proteaset vilka rapporterats vara associerade med resistens mot ritonavir och sakvinavir var också associerade med resistens mot indinavir.

Farmakodynamiska effekter

Vuxna

Behandling med indinavir enbart eller i kombination med andra antiretrovirala medel (såsom nukleosidanaloger) har hittills dokumenterats minska virusmängden och öka CD4-lymfocyterna hos patienter med CD4-celler under 500 celler/mm³.

I en publicerad studie fick 20 hiv-infekterade patienter, vars mängd viralt plasma RNA var under detekterbar gräns (<200 kopior/ml), byta behandling i en öppen cross-over design från indinavir 800 mg var 8:e timme till indinavir/ritonavir 400/100 mg var 12:e timme. Arton patienter fullföljde studien till vecka 48. Mängden viralt plasma RNA förblev <200 kopior/ml för samtliga patienter under de 48 veckorna.

En annan publicerad studie utvärderade effekten och säkerheten av indinavir/ritonavir 400/100 mg var 12:e timme hos 40 patienter som var antiretroviralt naiva. Trettio patienter fullföljde 48 veckors behandling. Vid vecka 4 var C_min för indinavir 500 ng/ml, med en avsevärd variation i dalvärdeskoncentration (5 8100 ng/ml). Resultat från intent-to-treat-analys visade att 65% respektive 50% av patienterna hade hiv RNA nivåer <400 kopior/ml respektive <50 kopior/ml. Av de patienter som erhållit behandling enligt protokoll hade 96% hiv RNA-nivåer <400 kopior/ml medan 74% hade virusmängder <50 kopior/ml.

Åttio antiretroviralt naiva patienter deltog i en tredje publicerad studie. I denna öppna, icke-randomiserade singelarmstudie behandlades patienterna med stavudin och lamivudin samt indinavir/ritonavir 400/100 mg var 12:e timme. Sextiotvå patienter fullföljde studien till vecka 96. I intent-to-treat-analysen och analysen från de patienter som erhållit behandling enligt protokoll, var andelen patienter med hiv RNA <50 kopior/ml 68.8% respektive 88.7% vid vecka 96.

Indinavir, ensamt eller i kombination med nukleosidanaloger (zidovudin/stavudin och lamivudin), har visats fördröja det kliniska förloppet jämfört med nukleosidanaloger och ger en förlängd effekt på virusmängd och antal CD4-celler.

Hos tidigare zidovudinbehandlade patienter reducerade indinavir i kombination med zidovudin och lamivudin, jämfört med lamivudin i tillägg till zidovudin, sannolikheten för utvecklande av AIDS definierande sjukdomar eller död (ADID) från 13% till 7% vid 48 veckor. Hos tidigare obehandlade patienter gav indinavir, med eller utan zidovudin, i jämförelse med zidovudin ensamt, en reduktion av sannolikheten för utvecklande av ADID från 15% till cirka 6% vid 48 veckor.

Effekten på virusmängd var genomgående mer uttalad hos patienter behandlade med indinavir i kombination med nukleosidanaloger, men andelen patienter där mängden viralt RNA var lägre än detekterbara nivåer (500 kopior/ml) varierade mellan olika studier, från 40% till över 80% vid vecka 24. Denna andel verkar vara stabil även efter längre tids uppföljning. Effekten på antal CD4-celler tenderar också att vara mer uttalad hos patienter behandlade med indinavir i kombination med nukleosidanaloger jämfört med indinavir ensamt. I studier bibehålls denna effekt även efter längre tids uppföljning.

Pediatrisk population

Två kliniska studier med 41 barn och ungdomar (4 till 15 år) utformades för att karakterisera säkerhet, antiretroviral aktivitet och farmakokinetik för indinavir i kombination med stavudin och lamivudin. I en studie, vid 24 veckor, var andelen patienter med viralt plasma RNA under 400 kopior/ml 60%, medelhöjningen i antalet CD4-celler var 242 celler/mm³, och medelförhöjningen i procent av CD4-cellantal var 4,2%. Vid vecka 60 var andelen patienter med viralt plasma RNA under 400 kopior/ml 59%. I en annan studie vid vecka 16, var andelen patienter med viralt plasma RNA under 400 kopior/ml 59%, medelhöjningen i antalet CD4 celler var 73 celler/mm³, och medelhöjningen i procent av CD4-cellantal var 1,2%. Vid vecka 24 var andelen patienter med viralt plasma RNA under 400 kopior/ml 60%.

Absorption

Indinavir absorberas snabbt under fasta med en tid till maximal plasmakoncentration på 0,8 timmar ±0,3 timmar (medelvärde ± S.D). En större än dosproportionell ökning i plasmakoncentrationerna av indinavir observerades i dosintervallet 200-800 mg. I intervallet 800 mg till 1 000 mg är avvikelsen från dosproportionalitet mindre uttalad. Som ett resultat av den korta halveringstiden, 1,8 ± 0,4 timmar, sågs endast en minimal ökning i plasmakoncentrationerna efter multipla doser. Biotillgängligheten efter en engångsdos om 800 mg indinavir var cirka 65% (90% CI, 58 72%).

Data från en steady state-studie hos friska frivilliga tyder på att farmakokinetiken för indinavir har en dygnsvariation. Efter doser om 800 mg var 8:e timme, var de uppmätta toppkoncentrationerna (C_max) efter morgon- , eftermiddags- och kvällsdoser 15550 nM, 8720 nM respektive 8880 nM. Motsvarande plasmakoncentrationer 8 timmar efter dosering var 220 nM, 210 nM respektive 370 nM. Relevansen av dessa fynd för indinavir som förhöjs av ritonavir är okänt. Vid steady state efter doseringen 800 mg var 8:e timme, nådde hiv-seropositiva vuxna patienter i en studie geometriska medelvärden på: AUC _0-8h 27813 nM*h (90% konfidensintervall = 22185, 34869), maximal plasmakoncentration 11144 nM (90% konfidensintervall = 9192, 13512) och plasmakoncentration 8 timmar efter dosering 211 nM (90% konfidensintervall = 163, 274).

Effekt av föda

Vid steady state efter en dosregim om 800 mg/100 mg indinavir/ritonavir var 12:e timme i samband med en måltid med lågt fettinnehåll nådde friska frivilliga i en studie geometriska medelvärden på: AUC _0-12h 116067 nM*h (90% konfidensintervall = 101680, 132490), maximal plasmakoncentration 19001 nM (90% konfidensintervall = 17538, 20588) och plasmakoncentration 12 timmar efter dosering 2274 nM (90% konfidensintervall = 1701, 3042). Ingen signifikant exponeringsskillnad sågs när behandlingen gavs med en måltid med högt fettinnehåll.

Indinavirstimulerad behandling: Farmakokinetiska data avseende indinavir i kombination med lågdos-ritonavir är begränsade. Farmakokinetiken för indinavir (400 mg) med ritonavir (100 mg) två gånger dagligen har studerats i två studier. I en studie gav den farmakokinetiska analysen av 19 patienter följande värden för indinavir: AUC _0-12hr 25421 nM*h (21489-36236 nM*h), C_max 5758 nM (5056- 6742 nM) och C_min 239 nM (169-421 nM). Resultaten från den andra studien var jämförbara avseende de redovisade farmakokinetiska parametrarna.

Hiv-infekterade barn och ungdomar fick, efter en dosregim av indinavir hårda kapslar 500 mg/m² var 8:e timme, AUC _0-8h 27412 nM*h, maximal plasmakoncentration på 12182 nM och plasmakoncentration 8 timmar efter dosering på 122 nM. AUC och maximal plasmakoncentration liknade i allmänhet de som tidigare setts för hiv-infekterade vuxna vilka fick den rekommenderade dosen 800 mg var 8:e timme. Observera att plasmakoncentrationen efter 8 timmar var lägre.

Under graviditet har det visats att den systemiska exponeringen av indinavir är relevant minskad (PACTG 358 Crixivan, 800 mg var 8:e timme + zidovudin 200 mg var 8:e timme och lamivudin 150 mg två gånger dagligen). Den genomsnittliga AUC _0-8h för indinavir i plasma vid vecka 30-32 under graviditeten (n=11) var 9231 nM*h, vilket är 74% (95% Cl: 50%, 86%) lägre än observerat 6 veckor efter förlossningen. Sex av dessa 11 (55%) patienter hade 8 timmar efter dosering genomsnittliga plasmakoncentrationer av indinavir (C_min) som var lägre än gränsen för pålitlig analysbestämning. Farmakokinetiken för indinavir hos dessa 11 patienter 6 veckor efter förlossningen liknade i allmänhet den som observerats hos icke-gravida patienter i en annan studie (se Graviditet).

Tillförsel av indinavir tillsammans med en måltid rik på kalorier, fett och protein resulterade i en fördröjd och minskad absorption med en cirka 80%-ig minskning av AUC och 86%-ig minskning av C_max. Tillförsel tillsammans med lätta måltider (t ex rostat bröd med marmelad eller fruktkonserv, äppeljuice och kaffe med mjölk med låg fetthalt och socker eller corn flakes, mjölk med låg fetthalt och socker) resulterade i plasmakoncentrationer jämförbara med motsvarande fastevärden.

Farmakokinetiken för indinavir givet som indinavirsulfatsalt (från öppnade hårda kapslar) blandat i äppelmos var generellt jämförbar med farmakokinetiken för indinavir givet som hårda kapslar hos fastande. Hos hiv-infekterade barn och ungdomar var de farmakokinetiska parametrarna för indinavir i äppelmos: AUC _0-8h 26980 nM*h, maximal plasmakoncentration var 13711 nM och plasmakoncentration efter 8 timmar var 146 nM.

Distribution

Indinavir var inte bundet till plasmaproteiner i någon högre grad (39% obundet) hos människa.

Data saknas avseende penetration av indinavir till centrala nervsystemet hos människa.

Metabolism

Sju huvudmetaboliter identifierades och de metaboliska stegen identifierades som glukuronidering vid pyridinkvävet, pyridin-N-oxidering med och utan 3’-hydroxylering vid indanringen, 3’-hydroxylering av indan, p-hydroxylering av fenylmetyldelen och N-depyridometylering med och utan 3’-hydroxylering. In vitr o studier med levermikrosomer från människa indikerade att CYP3A4 är det enda P450 isoenzym, som spelar en viktig roll vid den oxidativa metabolismen av indinavir. Analys av plasma- och urinprov från personer som fick indinavir indikerade att indinavirmetaboliterna hade föga proteashämmande aktivitet.

Eliminering

Indinavir i dosintervallet 200 – 1 000 mg givet till både friska frivilliga och hiv-infekterade patienter visade en något större än dosproportionell ökning av indinavir i urinen. Renalt clearance (116 ml/min) av indinavir är koncentrationsoberoende i det kliniska dosintervallet. Mindre än 20% av indinavir utsöndras via njurarna. Genomsnittliga urinutsöndringen av oförändrat läkemedel efter engångsdos under fasta var 10,4% efter en dos på 700 mg och 12,0% efter en dos på 1 000 mg. Indinavir eliminerades snabbt med en halveringstid på 1,8 timmar.

Patientfaktorer

Farmakokinetiken av indinavir tycks ej påverkas av ras.

Det finns inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för indinavir hos hiv-seropositiva kvinnor jämfört med hiv-seropositiva män.

Patienter med mild till måttlig leverinsufficiens och kliniska tecken på cirros visade tecken på minskad metabolism av indinavir, som resulterade i cirka 60% högre medelvärde för AUC efter en dos om 400 mg. Den genomsnittliga halveringstiden för indinavir ökade till cirka 2,8 timmar.

Kristaller har setts i urinen hos råttor, en apa och en hund. Kristallerna har ej satts i samband med läkemedelsinducerad njurskada. En ökning av tyreoideas vikt samt follikulär cellhyperplasi av tyreoidea, beroende på en ökning i tyroxin-clearance, sågs hos råttor behandlade med indinavir vid doser ≥160 mg/kg/dag. En ökning av leverns vikt sågs hos råttor behandlade med indinavir vid doser ≥40 mg/kg/dag och åtföljdes av hepatocellulär hypertrofi vid doser ≥320 mg/kg/dag.

Den maximala icke-letala perorala dosen av indinavir var åtminstone 5 000 mg/kg hos råtta och mus, den högsta dos som testats i akuta toxicitetstudier.

Studier på råttor visade att upptaget i hjärnvävnad var begränsat, distributionen in i och ut ur lymfatiska systemet var snabb och utsöndringen i mjölk hos digivande råttor var betydande. Distribution av indinavir genom placentabarriären var signifikant hos råttor men begränsad hos kaniner.

Mutagenicitet

Indinavir hade inte någon mutagen eller genotoxisk aktivitet i studier med eller utan metabolisk aktivering.

Carcinogenicitet

Ingen carcinogenicitet noterades hos möss vid den högsta tolererade dosen, som motsvarade en systemisk exponering cirka 2-3 gånger högre än den kliniska exponeringen. Hos råttor sågs, vid liknande exponeringsnivå, en ökad incidens av tyreoideaadenom, förmodligen relaterad till en ökning i frisättningen av tyreoideastimulerande hormon sekundär till en ökning i tyroxin clearance. Relevansen av fynden för människa är förmodligen begränsad.

Toxicitetsstudier avseende fosterutveckling

Toxicitetsstudier avseende fosterutveckling utfördes på råttor, kaniner och hundar (vid doser som gav systemisk exponering jämförbar med eller något högre än vid human exponering) och visade inga tecken på teratogen effekt. Inga yttre eller viscerala förändringar relaterade till behandlingen observerades hos råttor, men behandlingsrelaterade förändringar i form av extra revben och av cervikala revben observerades. Inga behandlingsrelaterade yttre, viscerala eller skeletala förändringar observerades hos kaniner och hundar. Hos råttor och kaniner sågs inga behandlingsrelaterade effekter på embryo/fosteröverlevnad eller fostervikt. Hos hundar sågs en ringa ökning av resorptioner; alla foster hos läkemedelsbehandlade djur var emellertid livskraftiga och incidensen levande foster hos läkemedelsbehandlade djur var jämförbar med den i kontrollgruppen.

Varje hård kapsel innehåller indinavirsulfat motsvarande 200 mg respektive 400 mg indinavir, 74,8 mg respektive 149,6 mg vattenfri laktos samt magnesiumstearat. Kapselhölje: gelatin, titandioxid (E171), tryckfärg 200 mg: indigokarmin (E132), tryckfärg 400 mg: titandioxid (E171), indigokarmin (E132) och järnoxid (E172).

Indinavir

Miljörisk: Användning av indinavir har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.

Nedbrytning: Indinavir är potentiellt persistent.

Bioackumulering: Indinavir har låg potential att bioackumuleras.

Förvaras i originalförpackningen. Tillslut burken väl, fuktkänsligt. Burkarna innehåller torkmedel, som ej ska avlägsnas från förpackningen. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

CRIXIVAN^®
Kapsel, hård 200 mg (vit, halvgenomskinlig, märkt CRIXIVAN 200 mg med blå text)
180 styck burk (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
270 styck burk (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
360 styck burk, tillhandahålls för närvarande ej
Kapsel, hård 400 mg (vit, halvgenomskinlig, märkt CRIXIVAN 400 mg med grön text)
90 styck burk (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
180 styck burk, tillhandahålls för närvarande ej