Regeringen har gett Läkemedelsverket i uppdrag att uppdatera, förvalta och tillgängliggöra Läkemedelsboken. Arbetet beräknas vara klart i början av 2024. Texterna i Läkemedelsboken kommer att uppdateras och tillgängliggöras successivt när den nya webbplatsen har byggts. Innehållet på denna webbplats uppdateras därför inte.

Progynon®

Bayer

Dragerad tablett 2 mg (Vita, runda, 6,8 mm. Obs! Tabletten har ändrat färg från ljusblå till vit. Under en övergångsperiod kommer både den ljusblå och den vita tabletten att finnas på marknaden.)

Östrogen - systemisk effekt

Aktiv substans: Estradiol
ATC-kod: G03CA03
Förmån: Vissa förpackningar har förmån
Recept: Receptbelagt
Försäkring: Läkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen

Genvägar till rubriker:

Information

Texten är baserad på produktresumé: 2018-10-15.

Indikationer

  • Substitutionsbehandling av östrogenbristsymtom till kvinnor efter menopaus.

Endast Progynon 2 mg:

  • Förebyggande av osteoporos hos postmenopausala kvinnor med hög risk för framtida fraktur, om de inte tål, eller har kontraindikationer mot andra läkemedel godkända för att förebygga osteoporos. (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Begränsad erfarenhet föreligger av behandling av kvinnor över 65 år.

Kontraindikationer

  • Känd, tidigare genomgången eller misstänkt bröstcancer

  • Känd eller misstänkt östrogenberoende malign tumör (t ex endometriecancer)

  • Odiagnostiserad genital blödning

  • Obehandlad endometriehyperplasi

  • Tidigare eller pågående venös tromboembolism (djup ventrombos, lungemboli)

  • Kända trombofila sjukdomar (t.ex. protein C-, protein S-, eller antitrombinbrist, se avsnitt Varningar och försiktighet)

  • Aktiv eller nyligen genomgången arteriell tromboembolisk sjukdom (t.ex. angina, hjärtinfarkt).

  • Akut eller tidigare leversjukdom så länge leverfunktionsvärdena ej normaliserats

  • Överkänslighet mot de aktiva innehållsämnena eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen

  • Porfyri

    • Dosering

    Kvinnor som fortfarande har regelbundna blödningar bör starta behandlingen på femte blödningsdagen. Patienter utan blödningar kan påbörja behandlingen vilken dag som helst.

    Kvinnor som byter från en hormonell substitutionsbehandling ska påbörja behandlingen dagen efter det att föregående cykel avslutats.

    Progynon ges antingen som kontinuerlig eller som cyklisk behandling. Dosen anpassas individuellt.

    Vid behandlingsstart och vid fortsatt behandling av postmenopausala symtom ska lägsta effektiva dos användas under kortast möjliga tid (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

    Kvinnor med kvarvarande livmoder: tillägg av gestagen som är godkänd för tillägg till östrogenbehandling ska ges.


    Dosering
    En tablett dagligen.

    Administreringssätt
    För oral användning.

    Varje förpackning avser 28 dagars behandling. Behandlingen är kontinuerlig, vilket innebär att nästa förpackning ska påbörjas direkt utan uppehåll.

    Kontinuerlig sekventiell behandling: 1 tablett Progynon dagligen utan uppehåll. Gestagentillägg ges under 12-14 dagar per månad.

    Kontinuerlig kombinerad behandling: 1 tablett Progynon dagligen utan uppehåll tillsammans med gestagentillägg dagligen utan uppehåll.
    Hysterektomerade kvinnor: 1 tablett Progynon dagligen utan uppehåll.

    Cyklisk behandling: 1 tablett Progynon dagligen i 21 dagar, därefter 7 tablettfria dagar. Gestagentillägg ges under 12-14 dagar i varje treveckorsperiod tillsammans med Progynon.

    Vid cyklisk och kontinuerlig sekventiell behandling uppträder vanligtvis en menstruationsliknande blödning 2-4 dagar efter avslutad gestagenbehandling.

    Tabletterna bör sväljas hela med lite vätska vid ungefär samma tidpunkt varje dag.

    Glömd tablett:
    Glömd tablett bör tas så snart som möjligt. Om det gått mer än 24 timmar sedan tabletten skulle ha tagits behöver ingen extra tablett tas. Följande tabletter tas sedan fortsättningsvis på vanlig tid. Risken för genombrottsblödning eller stänkblödning kan öka vid glömd tablett.

    Hysterektomerade kvinnor rekommenderas inte gestagentillägg, utom i fall där endometrios tidigare diagnosticerats.

    Vid osteoporosprofylax ska endast Progynon 2 mg användas.

    Särskilda patientgrupper

    Barn och ungdomar
    Progynon är inte indicerat för användning till barn och ungdomar.

    Äldre
    Det finns inga data som tyder på att äldre patienter behöver dosjusteras. För kvinnor som är 65 år eller äldre se avsnitt Varningar och försiktighet.

    Patienter med nedsatt leverfunktion
    Inga formella studier har genomförts på patienter med nedsatt leverfunktion. Progynon är kontraindicerat till kvinnor med allvarlig leversjukdom (se avsnitt Kontraindikationer).

    Patienter med nedsatt njurfunktion
    Inga formella studier har genomförts på patienter med nedsatt njurfunktion. Tillgängliga data tyder inte på att denna patientgrupp behöver dosjusteras.

    Varningar och försiktighet

    För behandling av postmenopausala symtom ska HRT endast påbörjas om symtomen påverkar livskvaliteten negativt. Vid all behandling ska en noggrann värdering av risk/nytta balansen göras minst en gång om året och HRT ska endast fortsätta så länge nyttan överväger riskerna.

    Kunskap kring riskerna associerade med HRT i behandling av prematur menopaus är begränsad. På grund av låg absolut risk hos yngre kvinnor, kan dock nytta/risk-balansen för dessa kvinnor vara mer fördelaktig än för äldre kvinnor.

    Medicinsk undersökning/uppföljning av behandling

    Innan HRT inleds eller återupptas ska en noggrann anamnes tas, inklusive uppgifter om ärftliga sjukdomar. En allmän medicinsk och gynekologisk undersökning, som också inkluderar undersökning av brösten och bäckenet, ska göras med hänsyn tagen till patientens egen sjukdomshistoria och till kontraindikationer och varningar vid behandlingen. Under behandlingstiden rekommenderas regelbundna kontroller vilkas frekvens och utformning bör anpassas till den enskilda kvinnan. Kvinnan ska informeras om vilken typ av förändringar i brösten hon bör rapportera till sin läkare eller sjuksköterska/barnmorska (se avsnittet "Bröstcancer" nedan).
    Kontroller, inklusive regelbunden undersökning av brösten och/eller mammografi, ska utföras i enlighet med gällande rutiner för screening samt i övrigt anpassas efter den enskilda kvinnans kliniska behov.

    Tillstånd som kräver skärpt uppmärksamhet

    Vid förekomst av något av nedan angivna tillstånd eller om patienten tidigare haft tillståndet och/eller om det förvärrats under graviditet eller tidigare hormonbehandling, ska patienten övervakas noggrant. Hänsyn ska tas till att dessa tillstånd kan återkomma eller förvärras vid behandling med Progynon:

  • Leiomyom (uterin fibroid) eller endometrios

  • Riskfaktorer för tromboembolisk sjukdom (se nedan)

  • Riskfaktorer för östrogenberoende tumörer, t.ex. första gradens ärftlighet för bröstcancer

  • Hypertoni

  • Leversjukdom (t.ex. leveradenom)

  • Diabetes mellitus med eller utan kärlkomplikation

  • Gallstenssjukdom

  • Migrän eller (svår) huvudvärk

  • Systemisk lupus erythematosus (SLE)

  • Tidigare endometriehyperplasi (se nedan)

  • Epilepsi

  • Astma

  • Otoskleros

    • Skäl till att omedelbart avbryta behandlingen:

    Behandlingen bör avbrytas om kontraindikationer uppträder (se avsnitt Kontraindikationer) samt i följande situationer:

  • Gulsot (ikterus) eller försämrad leverfunktion

  • Signifikant ökning av blodtrycket

  • Debut av migränliknande huvudvärk

  • Graviditet

    • Endometriehyperplasi och carcinom

    • För kvinnor med intakt livmoder är risken för endometriehyperplasi och endometriecancer ökad när enbart östrogen ges under lång tid. Den rapporterade ökningen av risk för endometriecancer hos kvinnor behandlade med enbart östrogen varierar mellan en fördubblad till 12 gånger större risk i jämförelse med icke-behandlade, beroende på behandlingens längd och östrogendos (se även avsnitt Biverkningar). Efter avslutad behandling kan risken förbli förhöjd i minst 10 år.

    • Tillägg av ett gestagen cykliskt under minst 12 dagar per månad/28 dagars behandlingscykel, eller kontinuerlig behandling med kombinerat östrogen-gestagen av icke-hysterektomerade kvinnor, minskar den ökade risken associerad med enbart östrogen.

    • För orala doser av estradiol > 2 mg, konjugerade ekvina östrogener > 0,625 mg och plåster > 50 mikrogram/dag har endometriesäkerheten vid gestagentillägg inte visats.

    • Genombrottsblödning och/eller stänkblödning kan förekomma under de första behandlingsmånaderna. Om genombrottsblödning eller stänkblödning uppträder efter en viss tids behandling eller fortsätter efter avslutad behandling ska orsaken utredas, vilket kan inkludera endometriebiopsi för att utesluta endometriemalignitet.

    • Behandling med enbart östrogen kan leda till utveckling av premaligna eller maligna förändringar i eventuella kvarvarande endometrioshärdar. Därför bör tillägg av gestagen övervägas vid östrogenbehandling av kvinnor, som genomgått hysterektomi p.g.a. endometrios, om det finns kvarvarande endometrios.

    Bröstcancer

    Den samlade kunskapen tyder på en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som behandlats med östrogen-gestagen i kombination, och möjligen även som behandlats med enbart östrogen, som beror på behandlingens längd.

    Kombinerad östrogen-gestagenbehandling

    • En randomiserad placebokontrollerad studie, Women´s Health Initiative study (WHI), och epidemiologiska studier påvisar konsekvent en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som behandlats med östrogen-gestagen kombinerat, som blir påtaglig efter ungefär 3 år (se även avsnitt Biverkningar).

    Behandling med enbart östrogen

    • WHI-studien fann ingen ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som genomgått hysterektomi och som behandlas med enbart östrogen. Observationsstudier har oftast rapporterat en liten ökning av risken för att få diagnosen bröstcancer som är väsentligt lägre hos kvinnor som kombinationsbehandlats med östrogen-gestagen (se även avsnitt Biverkningar).

    Överrisken blir påtaglig inom några års användning men återgår till samma nivå som för obehandlade kvinnor inom några (högst fem) år efter avslutad behandling.

    HRT, speciellt kombinationer av östrogen och gestagen, ökar densiteten i mammografiska bilder. Detta kan försvåra möjligheten att radiologiskt upptäcka bröstcancer.

    Ovarialcancer (Äggstockscancer)

    Ovarialcancer är mycket mer sällsynt än bröstcancer. Hos kvinnor som tar HRT med enbart östrogen eller kombinerat östrogen-gestagen, finns enligt epidemiologiska belägg från en stor metaanalys, en lätt förhöjd risk. Vissa. Risken blir tydlig inom 5 års användning och går tillbaka med tiden efter avbruten behandling.

    Enligt andra studier, såsom WHI-studien, kan användning av kombinerade HRT-preparat vara förknippat med en liknande eller något lägre risk (se avsnitt Biverkningar).

    Venös tromboembolisk sjukdom

    • HRT är associerat med en 1,3 – 3 gånger större risk för utveckling av venös tromboembolism (VTE), dvs. djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolig under det första året av HRT än senare (se avsnitt Biverkningar).

    • Patienter med anamnes på VTE eller kända trombofila tillstånd har en ökad risk för VTE och HRT kan öka denna risk ytterligare. HRT är därför kontraindicerat för dessa patienter (se avsnitt Kontraindikationer).

    • Allmänt erkända riskfaktorer för VTE inkluderar användning av östrogener, högre ålder, stora kirurgiska ingrepp, långvarig immobilisering, fetma (BMI >30 kg/m2), graviditet och postpartum-perioden, systemisk lupus erythematosus (SLE) och cancer. Det råder ingen konsensus om den möjliga rollen för åderbråck i samband med VTE.

    • Som hos alla postoperativa patienter bör förebyggande åtgärder övervägas för att förhindra VTE efter kirurgi. Om längre tids immobilisering kan förväntas efter en planerad operation rekommenderas uppehåll i substitutionsbehandlingen 4 - 6 veckor före ingreppet. Behandlingen ska inte återupptas förrän kvinnan är fullständigt mobiliserad.

    • Kvinnor utan egen anamnes på VTE, men med en förstahandssläkting med historik av trombos i ung ålder, kan erbjudas screening efter noggrann rådgivning angående dess begränsningar (endast en del av trombofila defekter identifieras av en screening). Om en trombofil defekt identifieras som en annan typ än trombos hos familjemedlemmar eller om defekten är allvarlig (t.ex. defekter för antitrombin, protein S eller protein C, eller en kombination av defekter) ska Progynon endast användas efter noggrann bedömning av nytta/riskförhållandet.

    • Balansen mellan risk och nytta bör noga övervägas inför behandling med HRT till kvinnor som kroniskt behandlas med antikoagulantia.

    • Om VTE utvecklas efter att behandlingen påbörjats bör preparatet sättas ut. Patienten ska uppmanas att omedelbart kontakta läkare vid symtom som kan tyda på VTE (t.ex. vid smärtsam svullnad av ett ben, plötslig bröstsmärta, dyspné).

    Kranskärlssjukdom

    • Randomiserade kontrollerade studier har inte kunna påvisa något skydd mot hjärtinfarkt hos kvinnor med eller utan befintlig kranskärlssjukdom som behandlas med kombinerat östrogen-gestagen eller enbart östrogen HRT.

      Kombinerad östrogen-gestagenbehandling
      Den relativa risken för kranskärlssjukdom under behandling med kombinerat östrogen-gestagen HRT är något ökad. Eftersom den absoluta baslinjen för risken för kranskärlssjukdom är starkt kopplad till ålder, är antalet extra fall av kranskärlssjukdom på grund av användning av östrogen-gestagen, mycket lågt hos friska kvinnor nära menopaus, men ökar med stigande ålder.

      Behandling med enbart östrogen
      Randomiserade kontrollerade data fann ingen ökad risk för kranskärlssjukdom hos kvinnor som genomgått hysterektomi och som behandlas med enbart östrogen.

    Ischemisk stroke

    • Behandling med kombinerat östrogen-gestagen och med enbart östrogen, är associerat med upp till 1,5 gånger ökad risk för ischemisk stroke. Den relativa risken förändras inte med ålder eller tidsintervall efter menopaus. Dock ökar den generella risken för stroke med åldern hos kvinnor som behandlas med HRT, eftersom baslinjen för stroke-risk är starkt åldersberoende (se avsnitt Biverkningar).

    Andra tillstånd

    • Östrogener kan ge vätskeretention varför patienter med hjärtsjukdom eller nedsatt njurfunktion bör observeras noga.

    • Kvinnor med känd hypertriglyceridemi bör noggrant följas upp under behandling med HRT eftersom sällsynta fall av starkt förhöjda triglyceridnivåer i plasma, som kan leda till pankreatit, har beskrivits vid östrogenbehandling till kvinnor med detta tillstånd.

    • Östrogener ökar mängden tyroideabindande globulin (TBG) vilket medför ökade nivåer av cirkulerande tyroideahormon, mätt såsom proteinbundet jod (PBI), T4-nivåer (mätt med kolonn eller med radioimmunoassay, RIA) och T3-nivåer (mätt med RIA). T3-resinupptaget minskar, vilket speglar de ökade nivåerna av TBG. Koncentrationerna av fritt T4 och fritt T3 är opåverkade. Även andra bindande proteiner kan öka i serum, t.ex. kortikosteroidbindande globulin (CBG) och könshormonbindande globulin (sex hormone binding globuline, SHBG), vilket leder till ökade nivåer av cirkulerande kortikosteroider respektive könssteroider. De fria eller biologiskt aktiva hormonkoncentrationerna förändras dock inte. Andra plasmaproteiner kan öka (substrat för angiotensin/renin, alfa-1-antitrypsin, ceruloplasmin).

    • Användning av HRT förbättrar inte den kognitiva funktionen. Det finns vissa bevis för en ökad risk för trolig demens hos kvinnor som börjar använda kontinuerlig kombinerad eller enbart östrogen HRT efter 65 års ålder.

    • Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, fruktosintolerans, total laktasbrist, glukos-galaktosmalabsorption eller sukras-isomaltas-brist.

    Interaktioner

    Observera: Produktresumé för andra, samtidigt använda läkemedel, ska konsulteras för att identifiera potentiella interaktioner.

    Effekter av andra läkemedel på Progynon

    Substanser som ökar clearance hos könshormoner (minskad effekt genom enzyminduktion):

    Metabolismen av östrogener kan öka vid samtidig behandling med substanser som är kända för att inducera enzym som metaboliserar läkemedel, speciellt cytokrom P450 enzymer. Exempel på sådana substanser är antiepileptika (t.ex. barbiturater, fenytoin, primidon, karbamazepin) och medel mot infektioner (t.ex. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz och möjligen även felbamat, griseofulvin, oxkarbazepin, topiramat och (traditionella) växtbaserade läkemedel som innehåller johannesört (Hypericum perforatum).

    Den kliniska betydelsen av en ökad metabolism av östrogener och gestagener kan vara ändrad blödningsprofil i livmodern.

    Enzyminduktion kan ses redan efter några dagars behandling. Maximal enzyminduktion ses vanligtvis inom några veckor. Efter avslutad behandling kan enzyminduktionen fortgå i ytterligare ca 4 veckor.

    Substanser med varierande effekt på clearance hos könshormoner:

    Vid samtidig administrering med könshormoner, kan många kombinationer av HIV-proteashämmare och icke-nukleosida hämmare av omvänt transkriptas, inklusive kombinationer med HCV-hämmare, öka eller minska plasmakoncentrationen av östrogener. Nettoeffekten av dessa förändringar kan i vissa fall vara av klinisk relevans.

    Därför bör förskrivarinformationen för samtidigt administrerade HIV/HCV-läkemedel konsulteras för att identifiera potentiella interaktioner och eventuella tillhörande rekommendationer.

    Substanser som minskar clearance hos könshormoner (enzymhämmare)

    Kraftiga och måttliga CYP3A4-hämmare såsom azolantimykotika (t.ex. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol), verapamil, makrolider (t.ex. klaritromycin, erytromycin), diltiazem och grapefruktjuice kan öka plasmakoncentrationerna av östrogener.

    Övriga former av interaktioner

    Laboratorietester

    Användningen av könshormoner kan påverka resultaten av vissa laboratorietester, inklusive biokemiska parametrar för lever-, sköldkörtel-, binjure- och njurfunktion, plasmanivåer för (bärar-) proteiner, t ex kortikosteroidbindande globulin och lipid-lipoprotein-fraktioner, parametrar för kolhydratmetabolism och parametrar för koagulation och fibrinolys. Förändringarna ligger vanligtvis inom normala laboratorievärden. För mer information se avsnitt Varningar och försiktighet, ”Andra tillstånd”.

    Graviditet

    Kategori B:2

    Progynon är inte indicerat under graviditet.
    Om graviditet inträffar under behandling med Progynon ska behandlingen avbrytas omgående. Resultaten från de flesta epidemiologiska studier som genomförts hittills och som är relevanta gällande oavsiktlig fetal exponering, tyder inte på teratogena eller fetotoxiska effekter.

    Amning

    Grupp NA

    Progynon är inte indicerat under amning.

    Trafik

    Det har inte utförts studier för att undersöka effekterna på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

    Inga effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har observerats hos användare av Progynon.

    Biverkningar

    Allvarliga biverkningar förknippade med användning av hormonbehandling nämns också i avsnitt Varningar och försiktighet. Dosberoende östrogena biverkningar uppträder hos 15-20 % av kvinnorna i början av behandlingen och försvinner vanligen vid fortsatt behandling.

    Tabellen nedan rapporterar biverkningar som har rapporterats hos användare av hormonbehandling (HRT) enligt MedDRA-databasen om klassificering av organsystem.

    Organsystem

    Vanliga biverkningar

    >1/100, < 1/10

    Mindre vanliga biverkningar

    >1/1000, <1/100

    Sällsynta biverkningar

    >1/10000, <1/1000

    Immunsystemet

    Överkänslighetsreaktioner

    Metabolism och nutrition

    Viktökning eller viktminskning

    Psykiska störningar

    Nedstämdhet

    Oro, ökad libido eller minskad libido

    Centrala och perifera nervsystemet

    Huvudvärk

    Yrsel

    Migrän

    Ögon

    Synstörningar

    Svårighet att bära kontaktlinser

    Hjärtat

    Hjärtklappning

    Magtarmkanalen

    Buksmärta, illa­mående

    Dyspepsi

    Flatulens, kräkning

    Hud och subkutan vävnad

    Utslag, pruritus

    Urtikaria, erythema nodosum

    Hirsutism, akne

    Muskuloskeletala systemet och bindväv

    Muskelkramper

    Reproduktionsorgan och bröstkörtel

    Uterina / Vaginala blödningar inklusive stänkblödning (spotting)

    Smärta i brösten, ömhet i brösten

    Dysmenorré, flytning, premenstruell-liknande syndrom, bröstförstoring

    Allmänna symtom

    Ödem

    Trötthet

    Den MedDRA-term som lämpligast beskriver en viss biverkning anges.

    Risken för bröstcancer

    • En upp till dubblerad risk för att få diagnosen bröstcancer har rapporterats för kvinnor som fått kombinerad behandling med östrogen och gestagen i mer än 5 år.

    • För kvinnor som tagit enbart östrogen är en eventuellt ökad risk påtagligt lägre jämfört med risken hos kvinnor som fått kombinerad behandling med östrogen och gestagen.

    • Risken är beroende av behandlingstidens längd (se avsnitt Varningar och försiktighet).

    • Resultaten från den största randomiserade placebokontrollerade studien (WHI-studien) och från den största observationsstudien (Million Women Study, MWS) presenteras nedan:

    Million Women Study (MWS) – Uppskattad adderad risk för bröstcancer efter 5 års användning

    Ålder (år)

    Extra fall* per 1000 under en 5 årsperiod bland kvinnor som aldrig använt HRT*1

    Relativ risk

    Extra fall per 1000 kvinnor som använt HRT under en 5 årsperiod (95 % CI)

    Enbart östrogen

    50 – 65

    9 - 12

    1,2

    1 – 2 (0 – 3)

    Kombinerad östrogen-gestagenbehandling

    50 – 65

    9 - 12

    1,7

    6 (5 – 7)

    *Siffran hämtad från incidensdata från flera länder. Observera att bakgrundsincidensen varierar mellan olika EU-länder, vilket innebär att antalet extra fall av bröstcancer kan variera på motsvarande sätt.
    # Denna beräkning av relativ risk avser 5 års behandling och ökar med ökande användningstid.

    CI = konfidensintervall
    1*Taget från baslinje för incidensen (incidence rate) i utvecklade länder

    Women´s Health Initiative-studier (WHI) – Adderad risk för bröstcancer efter 5 års användning

    Ålder (år)

    Incidensen bröstcancer per 1000 kvinnor i placebogruppen efter 5 år*

    Relativ risk

    (95 % CI)

    Extra fall per 1000 kvinnor som använt HRT under en 5 årsperiod* (95 % CI)

    Enbart konjugerade östrogener#

    50 – 79

    21

    0,8 (0,7 – 1,0)

    -4 (-6 – 0)*2

    Konjugerade östrogener + medroxyprogesteronacetat‡

    50 – 79

    17

    1,2 (1,0 – 1,5)

    +4 (0 – 9)

    *Observera att siffror avser 5 års deltagande i WHI-studien, där vissa kvinnor, både i placebo- och behandlingsgrupperna, kan ha haft tidigare exponering för HRT.
    #I WHI-studiens östrogenbehandlingsarm och tillhörande placeboarm ingick endast hysterektomerade kvinnor.
    ‡När analysen begränsades till kvinnor som före studien inte hade använt HRT fanns ingen uppenbar ökad risk under de första 5 behandlingsåren: Efter 5 år var risken högre än hos icke-behandlade.
    CI = konfidensintervall
    2* WHI-studien på kvinnor utan livmoder, som inte visade en ökad risk för bröstcancer

    Risken för endometriecancer

    Postmenopausala kvinnor med kvarvarande livmoder
    Risken för endometriecancer är ca 5 fall per 1000 kvinnor med kvarvarande livmoder som inte använder HRT.
    För kvinnor med kvarvarande livmoder rekommenderas inte användning av enbart östrogen HRT eftersom det ökar risken för endometriecancer (se avsnitt Varingar och försiktighet). Beroende på behandlingstidens längd och dosen östrogen, varierar riskökningen för endometriecancer i epidemiologiska studier mellan 5 och 55 extra fall per 1000 kvinnor i åldern mellan 50 och 65 år.

    Tillägg av en gestagen till östrogen-behandlingen i åtminstone 12 dagar per cykel kan förebygga denna ökade risk. I studien ’Million Women Study’ (MWS) visade fem års kombinerad HRT (sekventiell eller kontinuerlig) ingen ökad risk för endometriecancer (Relativ Risk på 1.0 (0.8-1.2)).

    Ovarialcancer (Äggstockscancer)

    Användning av HRT med enbart östrogen eller kombinerat östrogen-gestagen har förknippats med en lätt förhöjd risk för att få diagnosen ovarialcancer (se avsnitt Varningar och försiktighet).

    Vid en metaanalys från 52 epidemiologiska studier rapporterades en förhöjd risk för ovarialcancer hos kvinnor som använder HRT jämfört med kvinnor som aldrig använt HRT (RR 1,43; 95-procentigt KI 1,31-1,56). För kvinnor i åldern 50-54 år som tar HRT i 5 år ger detta omkring 1 extra fall per 2000 användare.

    För kvinnor i åldern 50-54 år som inte tar HRT kommer ungefär 2 av 2000 kvinnor att diagnostiseras med ovarialcancer under en femårsperiod.

    Risk för venös tromboembolism

    HRT är associerat med en 1,3-3 gånger större relativ risk för att utveckla venös tromboembolism (VTE), dvs. djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolig under det första året av HRT än senare (se avsnitt Biverkningar). Resultat från WHI-studier presenteras nedan:

    WHI studier – Adderad risk för VTE över 5 års användning

    Ålder

    (år)

    Incidensen per 1000 kvinnor i placebogruppen över 5 års tid

    Relativ risk

    (95 % CI)

    Extra fall per 1000 HRT-användare

    Enbart östrogen (oralt)3*

    50 – 59

    7

    1,2 (0,6 – 2,4)

    1 (-3 – 10)

    Kombinerat östrogen-gestagen (oralt)

    50 – 59

    4

    2,3 (1,2 – 4,3)

    5 (1 – 13)

    CI = konfidensintervall
    3* Studie på kvinnor utan livmoder

    Risk för kranskärlssjukdom

    • Risken för kranskärlssjukdom är något förhöjd hos användare av kombinerat östrogen-gestagen HRT över 60 års ålder (se avsnitt Varningar och försiktighet).

    Risk för ischemisk stroke

    • Behandling med enbart östrogen och kombinerad östrogen-gestagen är associerat med upp till 1,5 gånger ökad relativ risk för ischemisk stroke. Risken för haemorragisk stroke är inte ökad under användning av HRT.

    • Denna relativa risk är inte beroende av ålder eller behandlingstidens längd, men eftersom baslinjerisken är starkt beroende av ålder, kommer den totala risken för stroke hos kvinnor som använder HRT att öka med åldern (se avsnitt Varningar och försiktighet).

    WHI-studierna kombinerade – Adderad risk av stroke 4* över 5 års användningstid

    Ålder

    (år)

    Incidensen per 1000 kvinnor i placebogruppen över 5 års tid

    Relativ risk

    (95 % CI)

    Extra fall per 1000 HRT-användare över 5 års tid

    50 – 59

    8

    1,3 (1,1 – 1,6)

    3 (-1 – 5)

    4 *Ingen differentiering gjordes mellan ischaemisk och haemorragisk stroke.

    Andra biverkningar har rapporterats vid behandling med östrogen/gestagen:

  • Gallblåsesjukdom

  • Hud- och subkutana sjukdomar: kloasma, erytema multiforme, erytema nodosum och vaskulär purpura

  • Sannolik demens över 65 års ålder (se avsnitt Varningar och försiktighet).

    • Överdosering

    Överdosering kan orsaka illamående och kräkningar och bortfallsblödning kan förekomma hos vissa kvinnor. Det finns ingen specifik antidot och behandling bör vara symtomatisk.

    Farmakodynamik

    Den aktiva substansen, syntetiskt 17β-estradiol, är kemiskt och biologiskt identisk med endogent, humant estradiol. Den ersätter den förlorade östrogenproduktionen hos kvinnor efter menopaus och lindrar menopausala symtom.

    Östrogener förhindrar benförlust efter menopaus eller efter ooforektomi.

    Information från kliniska prövningar

    • Lindring av symtom på östrogenbrist:

    • Besvär såsom atrofisk vaginit, blodvallningar och svettningar reduceras. Symtomlindring erhålles i regel redan under första behandlingscykeln.

    • Osteoporosprofylax:

    • Östrogenbrist efter menopaus är associerad med en ökad benomsättning och en minskning av benmassan.

    • Effekten av östrogen på benmineralinnehållet (Bone Mineral Density, BMD) är dosberoende. Effekten tycks kvarstå så länge behandlingen pågår. Efter avslutad HRT sker förlusten av benmassa över tid i ungefär samma takt som hos obehandlade kvinnor.

    • Resultat från WHI studien och från meta-analys av andra studier visar att HRT med enbart östrogen eller med östrogen-gestagen i kombination, givet till företrädesvis friska kvinnor, minskar risken för höft- och kotfrakturer och andra osteoporosfrakturer. HRT kan även förhindra frakturer hos kvinnor med låg benmassa och/eller med diagnosticerad osteoporos. Bevisen för detta är dock begränsade.

    • Efter 2 års behandling med Progynon hade benmineralinnehållet (BMD) i ländryggen ökat med 5-6 %.

    • Progynon hade också effekter på BMD i höften. Ökningen efter 2 år var 3-5% i lårbenshalsen.

    Farmakokinetik

    Estradiolvalerat:
    Efter oral administrering absorberas estradiolvalerat fullständigt. Nedbrytningen till estradiol och valeriansyra sker under absorption i tarmslemhinnan eller vid den första passagen genom levern.

    Detta ger naturligt estradiol vilket metaboliseras vidare till metaboliter inkluderande estron, estriol katekol-östrogener samt sulfat- och glukuronid-konjugat. Efter oral administrering är biotillgängligheten av estradiol ca 3%. Intag av mat påverkar inte biotillgängligheten av estradiol.

    Maximal serumkoncentration av estradiol på ca 15 pg/ml (respektive ca 30 pg/ml) nås vanligen 4-9 timmar efter tablettintag. Inom ett dygn efter tablettintag har serumkoncentrationen av estradiol minskat till ca 8 pg/ml (respektive ca 15 pg/ml).

    Estradiol binder till albumin och till SHBG (sex hormone binding protein).

    Distributionsvolymen av estradiol efter en intravenös administrering är ca 1 l/kg.

    Total clearance i plasma av estradiol efter en intravenös administrering varierar mellan 10-30 ml/min/kg. Metaboliterna utsöndras till största delen i urinen i form av glukuronider och sulfater.

    Estradiolkoncentrationen i serum efter upprepad administrering varierar i genomsnitt från 15 pg/ml (respektive ca 30 pg/ml) till 30 pg/ml (respektive ca 60 pg/ml). Två till tre dygn efter avslutad behandling är koncentrationerna av estradiol och estron nere på samma nivåer som som före initiering av behandling.

    Prekliniska uppgifter

    De toxikologiska egenskaperna hos estradiol och levonorgestrel är väl kända. Det finns inga data av relevans för säkerhetsbedömningen utöver vad som redan beaktats i produktresumén.

    Innehåll

    Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

    En tablett innehåller 1 mg respektive 2 mg estradiolvalerat.

    Hjälpämnen med känd effekt:

    Laktosmonohydrat: 47 mg per 1 mg tablett; 46 mg per 2 mg tablett)

    Sackaros: 34 mg

    Förteckning över hjälpämnen

    1 mg: Laktosmonohydrat, majsstärkelse, povidon 25 000 och 700 000, talk, magnesiumstearat, sackaros, makrogol 6000, kalciumkarbonat, glycerol, titandioxid (E 171), gul järnoxid (E 172), montanglykolvax.

    2 mg: Laktosmonohydrat, majsstärkelse, povidon 25 000 och 700 000, talk, magnesiumstearat, sackaros, makrogol 6000, kalciumkarbonat, montanglykolvax.

    Miljöpåverkan

    Estradiol

    Miljörisk: Användning av estradiol har bedömts medföra hög risk för miljöpåverkan.

    Nedbrytning: Estradiol bryts ned långsamt i miljön.

    Bioackumulering: Estradiol har låg potential att bioackumuleras.

    Förpackningsinformation

    Progynon®
    Dragerad tablett 1 mg gula, runda, 6,8 mm
    3 x 28 styck blister, 81:93, F
    100 styck burk (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej
    Dragerad tablett 2 mg Vita, runda, 6,8 mm. Obs! Tabletten har ändrat färg från ljusblå till vit. Under en övergångsperiod kommer både den ljusblå och den vita tabletten att finnas på marknaden.
    3 x 28 styck blister, 108:74, F
    100 styck burk (fri prissättning), tillhandahålls för närvarande ej

    Liknande preparat inom:

    Estradiol