Waran®

Takeda Pharma

Tablett 2,5 mg (blå runda, odragerade med krysskåra, 7 mm)

Antikoagulantia, vitamin K-antagonister

Aktiv substans: Warfarin
ATC-kod: B01AA03
Förmån: Alla förpackningar har förmån
Recept: Receptbelagt
Försäkring: Läkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen

Genvägar till rubriker:

Information

Texten är baserad på produktresumé: 2017-03-27.

Indikationer

Akut ventrombos och lungemboli (initialt tillsammans med heparin eller lågmolekylärt heparin). Ventrombosprofylax. Förvärvad hjärtsjukdom med särskild embolirisk, t.ex. kroniskt förmaksflimmer, kardiomyopati och stor transmural hjärtinfarkt. Elektiv el-regularisering av förmaksflimmer/fladder med mer än 2 dygns varaktighet. Klaff- och kärlproteser.

Hänsyn bör tas till aktuella riktlinjer för antivitamin K behandling.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substanser eller mot något hjälpämne som anges i Innehåll..

Användning av produkter som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) (se Interaktioner).

Användning under den första trimestern samt under de sista 4 veckorna av graviditet.

Gravt nedsatt leverfunktion.

Patienter som löper stor risk för blödning, till exempel:

  • patienter med blödningssjukdomar

  • blödningsbenägenhet gastrointestinalt, urogenitalt eller respiratoriskt

  • esofagusvaricer

  • arteriellt aneurysm

  • spinalpunktion

  • peptisk ulcussjukdom

  • allvarliga sår (däribland kirurgiska sår)

  • bakteriell endokardit

  • malign hypertension.

Dosering

Absorptionen av Waran sker snabbt och fullständigt. Man kan därför använda samma dosering peroralt som parenteralt.

Initial dosering: Dag 1: 2-4 Waran tabletter à 2,5 mg, beroende på patientens genuppsättning, vikt, ålder och allmäntillstånd etc (se nedan). Dag 2: 2-3 tabletter à 2,5 mg. Dag 3: Preliminär underhållsdos, vilken bedöms med ledning av initialdosens effekt på PK-INR dag 3.

En hög initial dosering kan leda till för stor antikoagulation, alternativt till hyperkoagulation under inställningsfasen beroende på en ojämn vikt mellan pro- och antikoagulativa faktorer. Hos patienter där snabb behandlingseffekt inte är nödvändig, t ex där man har samtidig behandling med heparin eller lågmolekylärt heparin, kan man välja att starta med uppskattad underhållsdos (2-3 tabletter per dag) och göra den första kontrollen av PK-INR dag 3-4.

Underhållsdosering: Underhållsdosen är vanligen 1-4 tabletter dagligen, men kan variera från mindre än ½ till 10 tabletter hos enskilda patienter.

Hela dagsdosen bör ges på en gång. Effektiv trombosprofylax uppnås i regel tidigast efter 5 dygns behandling, förutsatt att PK-INR nått till rekommenderad terapeutisk nivå.

Kontroll av antikoagulationsbehandling

Innan behandlingen startas bör ett koagulationstest genomföras. Detta sker genom bestämning av blodprov av protrombinkomplex (PK) där värdet uttrycks i International Normalised Ratio (INR) med normalvärdet 1,0. Warfarin har ett smalt terapeutiskt fönster och känsligheten för warfarin varierar hos olika individer och hos samma individ. Behandlingen kräver därför regelbunden kontroll av behandlingsintensiteten. Känsligheten för warfarin ökar med stigande ålder och med låg kroppsvikt (se Farmakokinetik). Känsligheten kan vara hög hos vissa patienter beroende av genetiska faktorer (se nedan samt Varningar och försiktighet, Farmakodynamik och Farmakokinetik), förvärvade orsaker som uttalad hjärtsvikt eller nedsatt leverfunktion (se nedan och Kontraindikationer och Varningar och försiktgihet) samt av annan samtidig medicinering (se Interaktioner).

Bestämning av PK-INR görs var till varannan dag under första veckan. Därefter 1-2 gånger per vecka tills patienten ställts in på en underhållsdos. När stabil nivå uppnåtts kan intervallet mellan kontrollerna ofta förlängas till 4-6 veckor eller ibland längre.

Terapuetiska nivåer av PK-INR

För patienter med venös trombos, lungemboli, förmaksflimmer, viss kardiomyopati, komplicerad klaffsjukdom, biologisk hjärtklaffprotes samt som sekundärprofylax efter hjärtinfarkt rekommenderas målvärde PK-INR 2,5 (±0,5).

Vid terapisvikt på normal intensitet och efter komplicerad akut hjärtinfarkt rekommenderas en högre intensitet motsvarande målvärde PK-INR 3,0 (±0,5). För patienter med mekanisk hjärtklaffprotes rekommenderas PK-INR mellan 2 och 3 eller 2,5 och 3,5 beroende på typ av protes.

För patienter med speciellt hög blödningsrisk och för dem som på grund av ålder eller av annat skäl inte klarar normal intensitet kan en lägre intensitet bli aktuell även om detta kan vara förenat med en sämre effekt.

Det bör påpekas att de ovan angivna terapeutiska områdena endast är generella riktlinjer och bör modifieras beroende på vilken sjukdom som behandlas, på graden av relativa kontraindikationer, lokala vårdprogram, samt patientens förmåga att samarbeta.

På grund av lokala eller regionala behandlingsrekommendationer och varierande analysmetoder kan variationer beträffande terapeutisk nivå för PK-INR förekomma. Rekommenderade PK-INR kan variera i andra länder på grund av andra analysmetoder. Inför utlandsresor bör patienten informeras om att det utomlands finns tabletter med warfarin i många olika styrkor.

Kombination med heparin

I akuta fall rekommenderas att kombinera Waran med hepariner för att snabbt uppnå antikoagulativ effekt.

Dosering till speciella patientgrupper

Pediatrisk population

Data på användning av warfarin till barn är begränsad. Initialdoseringen är vanligen 0,2 mg/kg per dygn till barn med normal leverfunktion och 0,1 mg/kg till barn med nedsatt leverfunktion. Dosen justeras därefter till liknande målvärde PK-INR som för vuxna. Underhållsdosen per kg kroppsvikt är beroende av ålder och minskar med stigande ålder från <1 år till cirka 15 år (se Farmakokinetik).

Behandling med Waran avrådes till nyfödda på grund av risk för samtidig K-vitaminbrist. Terapeutiskt PK-INR hos mindre barn är ofullständigt känt. Praxis är att man utgått från terapeutiska värden för vuxna med målvärde PK-INR 2,5 (±0,5). Behandling av barn, och speciellt av små barn, kräver specialistkunskap.

Äldre

Äldre patienter behöver lägre doser än yngre vuxna. Den initiala dosen bör vara 2-3 Waran-tabletter à 2,5 mg och justeras därefter med ledning av PK-INR. Det är okänt vad det reducerade dosbehovet beror på men det är troligt att det är en kombination av farmakokinetiska och farmakodynamiska förändringar.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Nedsatt leverfunktion kan förstärka effekten av warfarin genom hämmad syntes av koagulationsfaktorer samt minskad metabolism av warfarin. Noggrann monitorering av PK-INR krävs (se Varningar och försiktighet och Farmakokinetik. En reduktion av initialdosen bör övervägas. Warfarin är kontraindicerat vid gravt nedsatt leverfunktion (se Kontraindikationer).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Även om renalt clearance spelar liten roll för warfarin (se Farmakokinetik), så visar klinisk praxis att patienter med nedsatt njurfunktion behöver lägre warfarindoser, har sämre antikoagulationskontroll och har högre risk för allvarliga blödningar. Warfarin kan behöva ges med lägre startdos och följas noggrannare hos patienter med måttlig till svår kronisk njursjukdom jämfört med normalpopulationen (se Varningar och försiktighet).

Patienter med genetiskt avvikande enzymformer

Kraftigt avvikande INR-svar kan bero på genetiska faktorer, framförallt genetiskt orsakad reduktion av enzymet CYP2C9:s aktivitet samt ökad känslighet hos VKOR (warfarins farmakologiska target).

Patienter med allelerna CYP2C9*2 eller CYP2C9*3 hos enzymet CYP2C9 har minskad metabolism av (S)-warfarin och kan därför kräva lägre initial- och underhållsdoser (se Varningar och försiktighet, Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik). En metaanalys fann att den genomsnittliga dagliga dosen warfarin var 20% lägre hos patienter med en CYP2C9*2 allel och 34% lägre för dem med en CYP2C9*3. Bärare av två av dessa anlag (homozygoter) hade ett 36% respektive 78% reducerat dosbehov. Det kan också ta längre tid att nå steady state för warfarin och dess terapeutiska effekt. Även genetiska skillnader hos genen VKORC1 som kodar för Vitamin K epoxidreduktas, warfarins target, har visats påverka dosbehovet genom att öka känsligheten för warfarin. En faktor på cirka två har i studier rapporterats för skillnaden mellan högsta och lägsta genomsnittsdos för olika haplotypgrupper. Kaukasier fördelar sig relativt jämnt mellan grupperna, medan asiater till största delen har den genetiska uppsättning som reducerar dosbehovet.

Genotypning kan övervägas vid behandling av särskilt känsliga patienter där en för kraftig antikoagulativ effekt särskilt bör undvikas.

Varningar och försiktighet

Det är viktigt att utvärdera patientens förmåga att följa givna behandlingsföreskrifter. Patienter med drogmissbruk såsom alkoholism, eller patienter som lider av depression eller demenssjukdom kan få svårt att följa den angivna doseringsregimen.

Risken för läkemedelsinteraktioner som leder till förändrad behandlingseffekt av Waran är stor. En intensifierad monitorering av behandlingssvaret rekommenderas därför i samband med in- och utsättande eller dosjustering av andra läkemedel (se Interaktioner).

En mängd faktorer kan påverka behandlingseffekten av warfarin, till exempel:

  • akut sjukdom

  • cerebrovaskulära sjukdomar

  • hyper-/hypotyroidism

  • kräkning

  • diarré

  • hjärtinsufficiens med leverstas

  • mycket lågt eller mycket högt intag av K-vitamin till följd av förändrade matvanor (exempelvis övergång till enbart vegetarisk kost eller extrem diet) eller malabsorption

  • malabsorption av annan orsak.

Den behandlande läkaren och patienten bör vara medvetna om den ökade risken för blödning, särskilt gastrointestinalt, under samtidig medicinering med NSAID och acetylsalicylsyra (se Interaktioner).

Personer med vissa mutationer i genen för enzymet CYP2C9, det enzym som metaboliserar (S)-warfarin, har en förlångsammad elimination av warfarin. Dessa patienter kräver endast en låg underhållsdos och riskerar kraftiga blödningar om hög initial dos ges. Vid dosjustering tar det dessutom längre tid innan den nya effektnivån uppnås. Även personer med genetiska varianter av enzymet VKOR kan kräva lägre doser pga ökad warfarinkänslighet (se Dosering, Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Försiktighet rekommenderas vid njurinsufficiens, nedsatt leverfunktion, okontrollerad hypertension, tidigare hjärnblödning och tidigare gastrointestinala blödningar. Risken för allvarliga blödningar ökar med stigande ålder. Tätare PK-INR kontroller rekommenderas hos patienter med en ökad risk, t.ex. patienter med kraftig hypertoni eller njursjukdom (se Dosering).

Vid tandextraktioner och andra kirurgiska ingrepp, skall försiktighet iakttas och PK-INR justeras till en för det operativa ingreppet lämplig nivå (vid tandextraktioner och smärre kirurgiska ingrepp ofta 2,2 ± 0,2). Vid större ingrepp och organpunktioner bör ett individuellt anpassat program för Waranbehandling utformas.

Kalcifylaxi är ett sällsynt syndrom som orsakar vaskulär förkalkning och nekros i huden. Dödligheten är hög. Tillståndet ses främst hos patienter med terminal njursjukdom som genomgår dialys, eller hos patienter med kända riskfaktorer som hyperfofatemi, hyperkalcemi eller hypoalbuminemi. Även personer med protein C-brist löper risk att utveckla hudnekros vid behandlingsstart med warfarin. En hög initial dosering bör därför unvikas även om patienten samtidigt behandlas med heaprin. Även personer med protein S-brist kan löpa risk och försiktighet vid behandlingsstart rekommenderas. Sällsynta fall av kalcifylaxi har rapporterats hos patienter som behandlas med warfarin, även hos patienter utan njursjukdom. Om diagnosen kalcifylaxi ställs ska lämplig beandling sättas in och utsättning av warfarin ska övervägas.

Waran innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Interaktioner

Warfarin elimineras främst via metabolism. De enzym som är viktigast för metabolismen av (S)-warfarin är CYP2C9, och för (R)-warfarin CYP1A2 och CYP3A4. Risk för farmakokinetiska interaktioner föreligger därför främst med läkemedel som metaboliseras via samma enzym, eller som verkar som inducerare eller hämmare av dessa enzym. Då warfarin i hög grad binds till proteiner finns även risk för interaktioner orsakade av bortträngning från bindningsställen på plasmaproteiner (“displacement”). Nettoeffekten av en interaktion kan vara svår att förutse, och den kan dessutom variera över tiden. En intensifierad monitorering av behandlingssvaret rekommenderas därför i samband med in- och utsättande eller dosjustering av andra läkemedel till dess att en stabil nivå åter upphålls.

Följande tabell ger viss vägledning om den förväntade effekten av andra läkemedel på warfarin.

Interagerande läkemedel

Effekt vid insättning

Effekt vid utsättning

Inducerare av CYP1A2, CYP2C9 eller CYP3A4

Minskade plasmakoncentrationer av warfarin med risk för underbehandling.

Ökade plasmakoncentrationer av warfarin med risk för överbehandling.

Hämmare (substrat) av CYP1A2, CYP2C9 eller CYP3A4

Ökade plasmakoncentrationer av warfarin med risk för överbehandling.

Minskade plasmakoncentrationer av warfarin med risk för underbehandling.

Interaktioner via enzymhämning är koncentrationsberoende. Maximal interaktion sker när steady state-nivå av det hämmande läkemedlet samt warfarin uppnåtts. Vid dosjustering av det hämmande läkemedlet kan interaktionseffekten förändras. Interaktioner via induktion av läkemedelsmetaboliserande enzym är både koncentrations- och tidsberoende. Interaktionen fortskrider till en ny steady state-koncentration av enzymet har uppnåtts. Detta kan uppskattas till cirka 3 veckor plus tiden till steady state för induceraren. Om behandlingen med induceraren avbryts eller om doseringen av induceraren ändras, tar det lika lång tid för induktionen att försvinna respektive ändras.

Exempel på läkemedel och andra substanser som ger minskad effekt av warfarin (minskar PK-INR)

Uttalad effekt / Kombinationen bör undvikas

  • Fenazon: En studie på fem warfarinpatienter visade att fenazon hade förmåga att minska plasmakoncentrationen av warfarin med cirka hälften. Mekanismen är förmodligen en induktion av metaboliserande enzym.

  • Johannesört: Ökad metabolism av warfarin via enzyminduktion av CYP3A4, CYP1A2 och CYP2C9. Induktionsförmågan varierar mellan olika johannesörtsberedningar och möjligen också mellan olika tillverkningssatser av samma produkt. Kombinationen ska undvikas (se Kontraindikationer).

  • Måttlig effekt

  • Alkohol: Ett måttligt intag av alkohol påverkar inte Warans effekt. Kronisk hög alkoholkonsumtion kan öka eller minska effekten av Waran, genom påverkan på dess metabolism.

  • Aminoglutetimid: Ökad metabolism av warfarin.

  • Aprepitant: Inducerar CYP2C9 vilket ökar metabolismen av (S)-warfarin. En tredagarsbehandling (125 mg dag 1, 80 mg dag 2 och 3) med aprepitant till friska frivilliga stabilt inställda på warfarin gav en sänkning med 34% av lägstakoncentrationen av (S)-warfarin och en sänkning av INR med 14%. Använd med försiktighet eller sök terapeutiskt alternativ.

  • Avokado: Ökad metabolism eller reducerad absorption av warfarin.

  • Azatioprin: Försämrad absorption och ökad metabolism av warfarin.

  • Barbiturater såsom fenobarbital: Ökad metabolism av warfarin.

  • Bosentan: Induktion av CYP3A4 och möjligen även CYP2C9 ger ökad metabolism av warfarin.

  • Darunavir: Okänd mekanism. Den motsatta effekten har också rapporterats, se nedan.

  • Dikloxacillin: Induktion av hepatiska mikrosomala enzymer.

  • Disopyramid: Okänd mekanism. Den motsatta effekten har också rapporterats, se nedan.

  • Fenytoin, fosfenytoin: Kan öka metabolismen av warfarin, möjligen via inducering av CYP 2C9, varför samtidig användning under längre tid kan leda till minskad effekt av warfarin. Observera dock att kombinationen initialt kan leda till ökad effekt av warfarin, på grund av bortträngning av warfarin från bindningsställena på plasmaproteiner, se nedan.

  • Flukloxacillin: Okänd mekanism.

  • Fytomenadion (vitamin K): Reducerar warfarins antikoagulationseffekt.

  • Griseofulvin: Okänd mekanism.

  • Karbamazepin: Ökad metabolism av warfarin via enzyminduktion.

  • Kloxacillin: Okänd mekanism. Den motsatta effekten har också rapporterats, se nedan.

  • Koenzym Q10: minskad effekt av warfarin på grund av likhet i den kemiska strukturen mellan koenzym Q10 och vitamin K2.

  • Kolestyramin: Minskad absorption av warfarin. Störning av den enterohepatiska recirkulationen.

  • Livsmedel, mat med högt innehåll av K-vitamin såsom kål, broccoli och spenat: Kan reducera warfarins antikoagulatoriska effekt, genom direkt antagonism eller påverkan på warfarins absorption. En stor variation från dag till dag av konsumtionen av K-vitaminrika livsmedel kan bidra till problem med att ställa in den rätta dosen. Normal variation av intag av K-vitaminrika livsmedel påverkar normalt inte effekten av warfarin.

  • Menadiol (vitamin K3): Reducerar warfarins antikoagulationseffekt.

  • Merkaptopurin: Försämrad absorption och ökad metabolism av warfarin.

  • Mianserin: Kan eventuellt inducera metabolismen av warfarin.

  • Nevirapin: Ökad metabolism av warfarin via induktion av CYP2C9.

  • Rifampicin: Ökad metabolism av warfarin via enzyminduktion. Höga doser warfarin (20 mg/dygn eller mer) kan krävas för att upprätthålla en tillräcklig antikoagulation och man bör överväga en 50% minskning av dosen 1-2 veckor efter det att rifampicin har satts ut. Tät PK-INR monitorering rekommenderas de första veckorna vid in och utsättning av rifampicin

  • Ritonavir: Ökad metabolism av warfarin via enzyminduktion.

  • Exempel på läkemedel och andra substanser som ger ökad effekt av warfarin (ökar PK-INR)

    Uttalad effekt / Kombinationen bör undvikas

  • Antikoagulantia/trombocytaggregationshämmare, såsom abciximab, tirofiban, eptifibatid, klopidogrel och heparin: Ökar risken för blödning via olika mekanismer.

  • Celecoxib: Spontanrapporter indikerar att framförallt äldre patienter är känsliga. Mekanismen är förmodligen en kompetitiv hämning av CYP2C9.

  • Capecitabin: Minskad metabolism av warfarin troligen via nedreglering av CYP2C9. En studie på fyra cancerpatienter genomgick tre behandlingscykler med 1250 mg/m2 capecitabin visade en ökning i AUC för (S)-warfarin med 57% och en ökning med 51% i halveringstid för samma enantiomer.

  • Flukonazol: Minskad metabolism av warfarin, via hämning av CYP3A4 och CYP2C9. I en studie ökade halveringstiden för (S)-warfarin och (R)-warfarin med 275% respektive 210%. AUC ökade med 284% för (S)-warfarin och 207% för (R)-warfarin.

  • Fluorouracil: Minskad syntes av CYP2C9 som metaboliserar warfarin.

  • Fluoxetin: Hämning av warfarins metabolism. Fluoxetin tros hämma CYP2C9, det enzym som metaboliserar (S)-warfarin. Dessutom binder både fluoxetin och warfarin hårt till albumin och kombinationen av läkemedlen kan medföra att de tränger bort varandra från bindningstället på proteinet.

  • Fluvoxamin: Hämning av warfarins metabolism via flera cytokrom P450-isoenzymer. 2 veckors samtidig användning av warfarin och fluvoxamin gav en ökning av warfarins plasmakoncentration med 98%.

  • Imatinib: Minskad metabolism av warfarin via hämning av CYP2C9, CYP2D6 och CYP3A4.

  • Leflunomid: Minskad metabolism av warfarin via hämning av CYP2C9. I ett par fallrapporter har kraftiga INR-ökningar noterats.

  • Metronidazol: Minskad metabolism av warfarin. En studie visade en ökning med 42% av AUC för racemiskt warfarin.

  • Noskapin: Efter marknadsintroduktionen har ökad effekt av warfarin rapporterats under samtidig behandling med noskapin. Patienter som behandlas med warfarin bör därför övervakas noggrant när de inleder eller avslutar noskapinbehandling. Mekanismen kan vara minskad metabolism av warfarin via hämning av CYP2C9 och CYP3A4.

  • NSAID inklusive acetylsalicylsyra och fenylbutazon: Kompetitiv hämning av warfarins metabolism via CYP2C9. Inhibering av trombocytaggregation. Gastrisk erosion. Bortträngning av warfarin från plasmaproteiner.

  • Paroxetin: Preliminära data antyder att interaktionen kan vara farmakodynamisk (ökad blödningsrisk utan påverkan på protrombintid).

  • Sertralin: Epidemiologiska studier har visat ökad blödningsrisk vid kombination av SSRI och warfarin, även om kliniska studier för kombinationen sertralin och warfarin på friska frivilliga visat liten eller ingen effekt på protrombintid. Interaktionsmekanismen är okänd.

  • Simvastatin: I en studie på 29 patienter med stabil warfarindos ökade genomsnittligt INR med 27% och genomsnittlig warfarindos sjönk med 9% efter insättning av simvastatin. Mekanismen är förmodligen konkurrens om CYP3A4-medierad metabolism.

  • Sulfametoxazol: Inhibering av warfarins metabolism. Bortträngning av warfarin från bindningsställen på plasmaproteiner.

  • Tamoxifen: Okänd mekanism.

  • Testosteron: Påverkan på koagulationsfaktorer, hepatisk syntes och konkurrens om bindningsställen på plasmaproteiner.

  • Tranbär: Okänd mekanism. Dödsfall på grund av inre blödningar har rapporterats efter samtidigt intag av warfarin och en okänd mängd tranbärsjuice.

  • Vorikonazol: Kombinationen av vorikonazol (300 mg två gånger dagligen) med warfarin (30 mg som enkeldos) cirka fördubblade protrombintiden. Vorikonazol hämmar warfarins CYP2C9-medierade metabolism.

  • Måttlig effekt

  • Alkohol: Ett måttligt intag av alkohol påverkar inte Warans effekt. Kronisk hög alkoholkonsumtion kan öka eller minska PK-INR, genom påverkan på dess metabolism.

  • Amiodaron: Amiodaron hämmar metabolismen av warfarin. Effekten kommer gradvis under den första månadens behandling. Effekten kan hålla i sig en till tre månader efter att behandling med amiodaron har avslutats. En reduktion av warfarindosen med 25% rekommenderas vid start av samtidig amiodaronbehandling. Ytterligare dosjusteringar kan krävas de första veckorna och tät PK-INR monitorering rekommenderas. Om amiodaronbehandling avslutas avtar interaktionen gradvis. En gradvis ökning av warfarindosen kan vara nödvändig

  • Amitriptylin: Minskad metabolism av warfarin. Ökad absorption av warfarin.

  • Amoxicillin: Okänd mekanism.

  • Atazanavir: Ökade nivåer av warfarin via konkurrens om CYP3A4-medierad metabolism.

  • Azitromycin: Minskad metabolism av warfarin.

  • Cimetidin: Minskad metabolism av warfarin.

  • Ciprofloxacin: Okänd mekanism.

  • Danazol: Hämning av warfarins metabolism och/eller direkt effekt av danazol på koagulations- och fibrinolytiska system.

  • Dextropropoxifen: Okänd mekanism.

  • Disopyramid: Okänd mekanism. Den motsatta effekten har också rapporterats, se ovan.

  • Disulfiram: Minskad metabolism av warfarin.

  • Erytromycin: Minskad metabolism av warfarin.

  • Etakrynsyra: Bortträngning av warfarin från plasmaproteiner.

  • Fenytoin, fosfenytoin: Bortträngning av warfarin från bindningsställen på plasmaproteiner kan initialt leda till ökad effekt av warfarin. På längre sikt kan dock fenytoin/fosfenytoin leda till minskad effekt av warfarin, se ovan.

  • Flutamid: Okänd mekanism.

  • Fluvastatin: Hämning av warfarins metabolism via CYP2C9.

  • Fosamprenavir: Hämning av warfarins metabolism via CYP3A4.

  • Gemfibrozil: Minskad metabolism av warfarin. Bortträngning av warfarin från bindningsställen på plasmaproteiner.

  • Ifosfamid: Okänd mekanism.

  • Itrakonazol: Minskad metabolism av warfarin.

  • Ketokonazol: Minskad metabolism av warfarin.

  • Kinidin: Minskad syntes av koagulationsfaktorer.

  • Klaritromycin: Minskad metabolism av warfarin.

  • Kloxacillin: Okänd mekanism. Den motsatta effekten har också rapporterats, se ovan.

  • Kloramfenikol: Minskad metabolism av warfarin, minskad K-vitaminproduktion av tarmbakterier eller genom ändrad protrombinproduktion.

  • Kosttillskott; vitamin A, E: Okänd mekanism.

  • Levotyroxin: Ökad metabolism av vitamin K-beroende koagulationsfaktorer.

  • Liotyronin: Ökad metabolism av vitamin K-beroende koagulationsfaktorer.

  • Mesna: Okänd mekanism.

  • Mikonazol: Minskning av intrinsic clearance och ökning av den fria fraktionen warfarin i plasma. Hämning av CYP450-medierad metabolism av warfarin.

  • Norfloxacin: Okänd mekanism.

  • Prednisolon: Okänd mekanism.

  • Rofecoxib: I studier på friska frivilliga har INR i genomsnitt ökat med 8-11%. Okänd mekanism.

  • Rosuvastatin: Okänd mekanism.

  • Tramadol: Okänd mekanism.

  • Valdecoxib: I en studie på friska frivilliga ökade plasmakoncentrationerna med 12% och 15% för (R)-warfarin respektive (S)-warfarin. Genomsnittligt INR ökade endast något, men den dagliga variationen i INR ökade mer uttalat. Mekanismen är förmodligen en kompetitiv metabolism via CYP2C9.

  • Paracetamol: Hämning av warfarins metabolism. Påverkan på bildandet av koagulationsfaktorer.

  • Propafenon: Minskad clearance av warfarin.

  • Protonpumpshämmare (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol, esomeprazol): Minskad metabolism av warfarins mindre aktiva R-enantiomer.

  • Graviditet

    Kategori D

    Baserat på erfarenhet från människa kan warfarin orsaka kongenitala missbildningar och fosterdöd när det ges under graviditeten (se Kontraindikationer).

    Warfarin passerar snabbt placentan. Användningen av warfarin under graviditet rekommenderas ej om det inte är absolut nödvändigt och är kontraindicerad under den första trimestern samt under de fyra sista veckorna av graviditeten (se Kontraindikationer). Warfarin kan orsaka allvarliga missbildningar, blödningar hos fostret och fosterdöd.

    Användningen av warfarin under graviditet kan resultera i fetalt warfarinsyndrom, ett chondrodysplasia punctata-liknande syndrom. Ett syndrom som karaktäriseras av näshypoplasi, punkterat brosk vid röntgenundersökning (speciellt i ryggraden och i rörbenen), smala fingrar och händer, optikusatrofi, grå starr som leder till partiell eller fullständig blindhet, tillväxthämning och mental retardation och mikrocefali.

    Om speciella indikationer föreligger kan behandling av specialist bli aktuell.

    Amning

    Grupp II

    Warfarin passerar över i modersmjölk men vid terapeutiska doser av warfarin förväntas ingen inverkan på nyfödda/spädbarn. Warfarin kan användas under amning.

    Trafik

    Waran har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

    Biverkningar

    Den önskade effekten av terapeutisk användning av warfarin är antikoagulation. Oönskade blödningar har dock rapporterats. Exempel på blödningskomplikationer är epistaxis, hemoptys, hematuri, gingival blödning, blåmärken, vaginal blödning, subkonjunktival blödning, gastrointestinal blödning, hjärnblödning, förlängd och omfattande blödning efter kirurgi eller trauma. Blödningar från alla tänkbara organ kan förekomma samt vara allvarliga. Blödningar som lett till död, sjukhusvistelse eller behov av transfusion har rapporterats bland patienter som står på långtidsbehandling med antikoagulantia.

    Oberoende riskfaktorer för större blödningar under antikoagulationsbehandling med warfarin är:

    • hög ålder

    • intensitet av behandling

    • tidigare hjärnblödning

    • tidigare gastrointestinal blödning

    Personer med genetiska varianter av de polymorfa enzymen CYP2C9 och VKOR (se Dosering, Varningar och försiktighet, Farmakodynamik och Farmakokinetik) som ger en ökad känslighet för warfarin löper en ökad risk för alltför kraftig antikoagulativ effekt vid warfarinbehandling, vilket kan öka risken för blödningskomplikationer. Hemoglobinnivåer och PK-INR måste kontrolleras noggrant.

    Frekvensindelning av biverkningar:

    Mycket vanliga:

    ≥1/10

    Vanliga:

    ≥1/100, <1/10

    Mindre vanliga:

    ≥1/1 000, <1/100

    Sällsynta:

    ≥1/10 000, <1/1 000

    Mycket sällsynta:

    <1/10 000, inklusive enskilda rapporter

    Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

    Blodet och lymfsystemet

    Mycket vanliga:

    Blödning från olika organ

    Vanliga:

    Ökad känslighet för warfarin efter långtidsbehandling

    Mindre vanliga:

    Anemi

    Immunsystemet:

    Mycket sällsynta:

    Överkänslighets reaktioner

    Blodkärl:

    Mycket sällsynta:

    Blå tåsyndrom

    Magtarmkanalen

    Mindre vanliga:

    Kräkning, illamående, diarré

    Mycket sällsynta:

    Melena

    Lever och gallvägar

    Sällsynta:

    Ökning av leverenzymer, gulsot

    Hud och subkutan vävnad

    Sällsynta:

    Vaskulit, nekros, hudnekros, alopeci, utslag, urtikaria, klåda

    Ingen känd frekvens:

    Kalcifylaxi

    Överdosering

    Symtom

    Den primära effekten vid överdosering av warfarin är ökat PK-INR och påföljande risk för blödning. Ökningen av PK-INR korrelerar med halveringstiden för faktor VII och uppträder vanligen inom 24 timmar, samt når sitt maximala värde efter 36 till 72 timmar efter intag.

    Kliniska yttringar börjar efter några få dagar eller veckor efter intag och inkluderar näsblod, blödande tandkött, blekhet, hematom runt leder och skinkor, blod i urinen samt i feces. Andra symtom kan vara ryggvärk, blödande läppar, slemhinneblödning, buksmärta, kräkning och petekier. Senare yttringar är paralys på grund av hjärnblödning, och slutligen blödningschock och död.

    Behandling

    Ventrikeltömning och kol om befogat. Med ledning av koagulationsprover och kliniska symtom ges K-vitamin. Vid svår förgiftning ges högre doser K-vitamin och vid allvarliga blödningar komplettering med intravenösa infusioner av koagulationsfaktorer i form av protrombinkomplex-koncentrat eller färskfrusen eller färsk plasma. Reversering av antivitamin-K läkemedel bör ske enligt Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer. På grund av warfarins halveringstid på 20-60 timmar krävs observation av patienten under flera dygn. Diskutera alltid med koagulationsexpert vid tveksamhet.

    Farmakodynamik

    Waran innehåller warfarin i form av warfarinnatrium och är ett syntetiskt antikoagulans av kumarintyp. Warfarinnatrium är ett lättlösligt salt som kan ges såväl peroralt som parenteralt. Warfarinet i Waran och är ett racemat av (S)-warfarin och (R)-warfarin.

    Warfarin inducerar en antikoagulativ effekt genom att blockera vitamin K-cykeln. Vitamin K är nödvändigt för att fullborda syntesen av koagulationsfaktorerna II, VII, IX och X, i levern. För att dessa koagulationsfaktorer ska bli koagulationsmässigt aktiva krävs att glutaminsyra i faktorerna karboxyleras. Detta sker genom att vitamin K1 (från föda) först reduceras med hjälp av vitamin K-reduktas till vitamin KH2. Vitamin KH2 oxideras därefter till vitamin K 2,3-epoxid i en reaktion där glutaminsyran i faktor II, VII, IX och X (samt koagulationshämmarna protein C och dess kofaktor protein S), karboxyleras. Vitamin K 2,3-epoxid reduceras därefter tillbaka till vitamin K1 med hjälp av vitamin K-epoxidreduktas. Warfarin blockerar vitamin K-epoxidreduktas (VKOR), samt till viss del vitamin K-reduktas, och förhindrar därmed omvandlingen av vitamin K 2,3-epoxid tillbaka till vitamin K1 och vitamin KH2, vilket i sin tur leder till färre aktiva koagulationsfaktorer.

    Genetiska skillnader i genen för vitamin-K-epoxireduktas (VKORC1) har visats ha betydelse för dosbehovet av warfarin, se Dosering, Varningar och försiktighet, Biverkningar och Farmakokinetik.

    Halveringstiden för koagulationsfaktorerna varierar från 4-7 timmar för faktor VII till 50 timmar för faktor II. Detta innebär att ny jämvikt i systemet inträder först efter flera dygn. Den antikoagulativa effekten inträder inom 36 till 72 timmar och den maximala effekten efter 5-7 dagar. Effektens varaktighet efter behandlingens avslutande beror på hur snabbt resyntesen av de vitamin K-beroende koagulationsfaktorerna sker, vilket vanligen tar cirka 4-5 dygn.

    Farmakokinetik

    Absorption

    Warfarin absorberas snabbt från det gastrointestinala området med liten interindividuell variation.

    Distribution

    Warfarins distributionsvolym är relativt liten, med en skenbar distributionsvolym på 0,14 l/kg. Proteinbindningen är hög för warfarin, med en bindningsgrad på 98-99%.

    Metabolism

    Warfarinet i Waran är ett racemat av (S)-warfarin och (R)-warfarin. Efter administrering av racematet uppvisar (R)- och (S)-warfarin likartad systemisk exponering, med en S:R-exponeringskvot på ungefär 1:2. Farmakokinetiska/farmakodynamiska studier visar dock att den antikoagulativa effekten av racemiskt warfarin nästa uteslutande beror på (S)-warfarin, som är ungefär 1 000 gånger så potent som (R)-warfarin baserat på PK/PD-modellering. Metaboliterna som bildas i levern är antingen inaktiva eller har mycket låg aktivitet. R- och S-isomeren metaboliseras via olika vägar varvid varje isomer ger upphov till två olika alkoholer. (S)-warfarin metaboliseras huvudsakligen via CYP2C9 och (R)-warfarin till största delen av CYP1A2 och CYP3A4. Patienter med avvikande former av CYP2C9 såsom allelerna CYP2C9*2 och CYP2C9*3 metaboliserar (S)-warfarin mindre effektivt och löper därför en ökad risk för alltför kraftig antikoagulation och blödningskomplikationer. Se vidare under Speciella patientfaktorer nedan.

    Eliminering

    Warfarin utsöndras som inaktiva metaboliter i gallan varefter de reabsorberas och utsöndras i urinen. Halveringstiden för elimination av warfarin är 20 till 60 timmar. För (R)-warfarin varierar halveringstiden mellan 37 och 89 timmar och för (S)-warfarin mellan 21 och 43 timmar. Renalt clearance av (S)- och (R)-warfarin är försumbart (se Dosering).

    Speciella patientfaktorer

    Ålder: Oralt clearance av (S)-warfarin minskar linjärt med stigande ålder i vuxna. (se Dosering).

    Kroppsvikt: Dosbehovet av warfarin ökar med ungefär11% per 0,25 m2 kroppsyta.

    Pediatrisk population: Oralt clearance normaliserat till kroppsvikt av (S)-warfarin hos barn minskar från 18,1 ml/min/kg hos prepubertala barn till 12,6 ml/min/kg hos barn i puberteten och når vuxnas värden efter puberteten. Denna trend korrelerar med leverns utveckling (se Dosering).

    CYP2C9-genotyp: (S)-warfarin elimineras främst genom metabolism katalyserad av enzymet CYP2C9. CYP2C9 uppvisar genetisk polymorfism. Allelerna *1, *2 och *3 är vanligast i den Kaukasiska populationen. Allelen *1 ger ”normal” enzym aktivitet. Allelerna *2 och *3 ger reducerad enzym aktivitet och därmed ett minskat clearance (och ökad halveringstid) av warfarin. Mest markant reduktion av clearance erhålls i patienter som bär på två *3 alleler. Bland kaukasier förekommer denna genotyp hos 0,5% av individerna. Allelfrekvens samt betydelse av genotyp för dosbehovet av warfarin presenteras nedan.

    Relativ allel-frekvens per etnicitet

    *1

    *2

    *3

    Kaukasier

    74,3%

    14,3%

    10,9%

    Afroamerikaner

    95,3%

    0,0%

    0,8%

    Japaner

    98,4%

    0,0%

    1,6%

    Genotyp

    Observerad reduktion i dosbehov

    *1/*1

    0% (referens)

    *1/*2

    20%

    *1/*3

    34%

    *2/*2

    36%

    *2/*3

    57%

    *3/*3

    78%

    Nedsatt njurfunktion: Renal funktion förefaller inte påverka systemisk exponering av warfarin, men det finns andra skäl till speciella behandlingsrekommendationer se Dosering.

    Nedsatt leverfunktion: Nedsatt leverfunktion kan förstärka effekten av warfarin genom hämmad syntes av koagulationsfaktorer samt minskad metabolism av warfarin (se Dosering, Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

    Det finns inga uppgifter om effekten av nedsatt leverfunktion på warfarins farmakokinetik. En ökad systemisk exponering förväntas vid måttlig till svår funktionsnedsättning.

    Prekliniska uppgifter

    Det finns ingen preklinisk information avseende allmäntoxicitet, genotoxicitet och karcinogenicitet som bedöms vara av betydelse för den kliniska säkerheten utöver den information som ges i andra delar av produktresumén. Ökad frekvens av blödningar och fosterdöd har setts hos avkomman av råttor vilka behandlats med warfarin i doser om 1-500 gånger de doser som används till människa.

    Innehåll

    En tablett innehåller 2,5 mg warfarinnatrium.

    Hjälpämne med känd effekt: laktosmonohydrat 50 mg/tablett.

    För fullständig förteckning över hjälpämnen, se Innehåll.

    Laktosmonohydrat

    Majsstärkelse

    Kalciumvätefosfatdihydrat

    Povidon

    Magnesiumstearat

    Indigokarmin (färgämne E 132).

    Blandbarhet

    Ej relevant.

    Miljöpåverkan

    Warfarin

    Miljörisk: Användning av warfarin har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.

    Nedbrytning: Warfarin är potentiellt persistent.

    Bioackumulering: Warfarin har låg potential att bioackumuleras.

    Hantering, hållbarhet och förvaring

    Inga särskilda förvaringsanvisningar.

    Inga särskilda anvisningar.

    Behandlingskort, patientinformation samt Waran-bricka att hängas runt halsen kan rekvireras från Takeda Pharma AB.

    Förpackningsinformation

    Waran®
    Tablett 2,5 mg blå runda, odragerade med krysskåra, 7 mm
    100 tablett(er) burk, 101:54, F