Visa meny

Sökresultat

Innehåll
Läkemedel

Astma och KOL

Josefin Sundh, Lungsektionen, Hjärt-lungkliniken, Universitetssjukhuset, Örebro
Karin Lisspers, Gagnefs vårdcentral, Gagnef
Bill Hesselmar, Allergimottagningen och Lungmottagningen, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg

Inledning

Kroniskt Obstruktiv Lungsjukdom (KOL) och astma är två av våra viktigaste folksjukdomar idag. Båda sjukdomarna är obstruktiva tillstånd som delvis behandlas på liknande sätt, men i grunden rör det sig om två vitt skilda tillstånd med olika prognos.


Under 2015 kom uppdaterade rekommendationer för astma och KOL från såväl Socialstyrelsen som Läkemedelsverket, vilket framförallt inom område KOL innebar en del nyheter inom områdena diagnostik och behandling. Behandling vid KOL innefattar hörnstenarna rökstopp, multidisciplinär rehabilitering och läkemedelsbehandling, och inom det sistnämnda området har flera nya undergrupper, kombinationer och preparat tillkommit de senaste åren. Beträffande astma understryker riktlinjerna vikten av korrekt diagnostik, rökstopp samt strukturerad bedömning av astmakontroll med kontinuerlig utvärdering och uppföljning av läkemedelsbehandling.


Inom såväl KOL som astma rekommenderas strukturerad patientutbildning med stöd till egenvård och individuella skriftliga behandlingsplaner. Eftersom läkemedelsbehandling  både vid astma och KOL huvudsakligen baseras på inhalationsbehandling, är undervisning och kontroll av inhalationsteknik väsentlig för framgångsrik behandling. En viktig faktor i dessa sammanhang är patientpreferens. Vid nedsatt inhalationskraft och koordinationssvårigheter kan inhalation av spray i spacer vara ett bra alternativ. På webbplatsen Medicininstruktioner finns korta filmer med användarinstruktioner för inhalatorer samlade.


Kapitlet inleds med separata genomgångar av KOL och astma hos vuxna med fokus på diagnostik och behandling, och avslutas med ett kort gemensamt avsnitt kring akutbehandling vid obstruktivitet hos vuxna. Därefter följer en genomgång av barnastma.

Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL)

Förekomst, etiologi och patogenes

Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) är en långsamt progredierande inflammatorisk lung- eller luftrörssjukdom som karaktäriseras av kronisk luftrörsobstruktion 1. Prevalensen i Sverige är nu kring 8,5 % bland vuxna vilket innebär att det är en av våra stora folksjukdomar 2. De senaste internationella siffrorna visar att KOL numera är den tredje vanligaste dödsorsaken i världen 3. Den vanligaste etiologin är exponering för tobaksrökning, men sjukdomen kan även orsakas av yrkesexponering för gas, damm eller rök, samt inte minst globalt sett vid exponering för förbränning av biobränslen i kombination med dålig ventilation. Andra riskfaktorer inkluderar hög ålder och kvinnligt kön, och hos en liten andel finns en underliggande alfa-1-antitrypsinbrist. Obstruktionen vid KOL orsakas av bronkiolit och emfysem i varierande proportioner, dels genom ärromvandling i de små luftvägarna men framför allt för att de små så kallade attachments där bronchioli fäster till alveoli har destruerats och fallit samman 1.

Symtom, diagnostik och differentialdiagnostik

Faktaruta 1 visar när utredning på grund av misstänkt KOL bör ske 4. Kardinalsymtomet vid KOL är dyspné, inititalt ansträngningsutlöst men med progredierande sjukdom även i vila. Andra vanliga symptom är hosta, slembildning och uttalad trötthet (fatigue). Kronisk bronkit, definierat som produktiv hosta i mer än tre månader under två efterföljande år, anses som en fenotyp eller ett parallellt tillstånd som i sig innebär sämre prognos vid KOL, men är inte ett obligatoriskt symtom. KOL betraktas alltmer som en systemisk sjukdom med generell inflammation, vilket innebär att det framför allt vid mer uttalad sjukdom även är vanligt med extrapulmonella symtom som muskelpåverkan och malnutrition. Det är också vanligt med samsjukligheter i form av hjärt-kärlsjukdom, osteoporos, depression och lungcancer. Det största kliniska problemet vid KOL är exacerbationer, det vill säga försämringsepisoder med ökade symtom utöver den dagliga variationen 1.

Diagnosen KOL baseras på att man påvisar en obstruktiv kvot vid spirometriundersökning, se Faktaruta 2. Enligt Läkemedelsverkets riktlinjer från 2015 har man återigen anpassat sig till den internationella definitionen av KOL; Forced Expiratory Volume in one second/Forcerad Vital Capacity (FEV1/FVC)  < 0,7 4. Eftersom lungfunktionen normalt sjunker med åldern är detta en ganska grov definition som innebär risk för underdiagnostik hos yngre och överdiagnostik hos äldre, men man har valt att se fördelarna med en enda enkel och enhetlig tumregel där man inte heller behöver ta hänsyn till problemet att det finns flera olika normalmaterial. Eftersom FVC på grund av dynamisk kompression kan bli något lägre än det tidigare använda måttet max VC, kan kvoten ibland bli något högre än om man använder långsam utandning. Även här överväger dock fördelarna med internationell anpassning och fördelen av att kunna göra mätningarna i samma manöver. Observera dock att gränsen är arbiträr och att man därför i klinisk praxis bör överväga handläggning som vid KOL om det föreligger typisk exponering och symptom, men med gränsvärde på FEV1/FVC och/eller då kvoten ligger under ”lower limit of normal” kring 90 % av förväntat värde.

Faktaruta 1. När bör KOL misstänkas?

Exponering för luftrörsskadliga ämnen hos personer från cirka 35 års ålder samt något av följande:
  • Återkommande bronkitepisoder eller långvariga förkylningar
  • Luftvägssymtom som hosta, sputumproduktion, andfåddhet och/eller pip i bröstet
  • Nedsatt fysisk prestationsförmåga
  • Känd hjärtsjukdom med andfåddhet
  • Lungröntgenbild som inger misstanke om KOL
  • Oro hos patienten på grund av tidigare eller pågående tobaksexponering

Faktaruta 2. Diagnostik av KOL

Kronisk luftvägsobstruktion vid KOL bekräftas genom att:
  • med spirometri efter bronkdilatation påvisa FEV1/FVC < 0,7.
  • i vissa fall påvisa att luftvägsobstruktionen inte normaliseras efter steroidbehandling.

Signifikant reversibilitet vid spirometri förekommer ofta vid KOL, men lungfunktionen normaliseras aldrig helt. Å andra sidan innebär en kvarvarande obstruktivitet vid spirometri inte automatiskt KOL, utan man måste alltid värdera spirometriresultatet utifrån den kliniska bilden. Den absolut viktigaste differentialdiagnosen till KOL är astma, där Faktaruta 3 visar skillnader mellan typisk astma och typisk KOL. Verkligheten kan dock vara mer komplicerad med dubbeldiagnos eller utveckling av kronisk ärromvandling även vid astma. Påvisad obstruktivitet vid spirometri kan således utöver KOL även bero på icke optimalt behandlad astma eller astma med kroniskt nedsatt lungfunktion. Vid anamnestisk misstanke om underliggande astma bör därför alltid steroidtest göras, se Faktaruta 4. Om lungfunktionen då normaliseras kan astmadiagnos fastställas, och vid eventuell kvarvarande obstruktivitet får man utifrån anamnes värdera om det rör sig om KOL eller astma med kroniskt nedsatt lungfunktion.

Faktaruta 3. Basal differentialdiagnostik vid typisk astma och KOL

Astma KOL
Attacker, variabel obstruktivitet Successivt tilltagande och ansträngningsutlösta symtom
Ofta debut i unga år Oftast debut efter 40 års ålder
Eventuell allergi Tobaksexponering
Känslighet för irritanter Mer konstanta symtom
Normalt status Tysta andningsljud, hypersonor perkussionston
Normal eller helt reversibel spirometri Aldrig fullt reversibel spirometri
Normal lungröntgen Emfysembild

Faktaruta 4. Steroidtest

Vid nedsatt lungfunktion eller samtidig misstanke om astma, ge:

eller

  • peroral steroidkur, till exempel prednisolon
    20–30 mg/dag i 2–3 veckor.

För att påvisa en eventuell reversibel obstruktivitet.

KOL graderades tidigare på basis av lungfunktionsnedsättning och hypoxi som stadium I–IV, men även i Sverige har man nu anammat den internationella klassifikationen A, B, C och D från Global Initiative on Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) från 2011 1. I Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation från 2015 4 styrs val av behandling av denna klassificering, där man förutom lungfunktion även tar hänsyn till symtomgrad och exacerbationsfrekvens det senaste året. Se vidare algoritmen i Figur 1. Värdering av hälsostatus görs med fördel genom instrumentet COPD Assessment Test (CAT) 5 som endast består av åtta frågor. Som ännu enklare alternativ kan den modifierade Medical Research Council-skalan användas (mMRC) 6.

En svensk översättning av GOLD-figuren (från 2011), liksom en närmare beskrivning av CAT och mMRC, finns i bakgrundsdokumentationen till Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation 4. Observera att i den nya GOLD-klassificeringen från 2017 har svårighetsgraden av KOL återigen ändrats så att den spirometriska graderingen I–IV anges separat och grupperingen A–D endast baseras på symtom och exacerbationsfrekvens. Den nya GOLD-figuren från 2017 har ännu inte hunnit inkluderas i svenska riktlinjer, men Läkemedelsverkets läkemedelsalgoritm från 2015 fokuserar på att exacerbationsfrekvens och symtom ska styra behandlingsval och är därför väl förenlig även med rekommendationerna i GOLD 2017.

Figur 1. Behandlingsrekommendation vid KOL (Läkemedelsverket)

Behandlingsalgoritm "från topp till tå" vid KOL. Alla patienter ska handläggas enligt huvudet i figuren. I frånvaro av exacerbationer går man till figurens armar och bestämmer utifrån grad av symtom, nivå och lungfunktionspåverkan dels i vilken arm och dels i vilken del av den armen man hamnar. Vid frekventa exacerbationer går man istället till figurens ben, där flera alternativa behandlingar anges.

CAT: COPD Assessment Test; CCQ: Clinical COPD Questionnaire; mMRC: Modified Medical Research Council Scale; ICS: Inhalationsbehandling med glukokortikoider; LABA: Långverkande beta-2-agonister; LAMA: Långverkande antikolinergika; % pred: procent av förväntat normalvärde.

Behandling

De tre viktigaste hörnstenarna vid behandling av KOL är rökavvänjning, fysisk träning/rehabilitering och farmakologisk behandling 1, 4. Den absolut viktigaste åtgärden är kausalbehandling med rökstopp. Denna åtgärd har störst effekt och betydelse över tid, och har högsta prioritet i Socialstyrelsens nationella riktlinjer från 2015 7. För närmare råd kring detta, se kapitlet Tobaksberoende.

Multidisciplinär rehabilitering inkluderar bland annat insatser från fysioterapeut, arbetsterapeut och dietist, och har alla uppmärksammats med hög prioritet i Socialstyrelsens senaste riktlinjer 7. Fysisk träning vid KOL bör anpassas individuellt och helst innefatta styrka, kondition och rörelseträning, i syfte att öka fysisk kapacitet, minska symtom och förbättra hälsorelaterad livskvalitet. Konditionsträning rekommenderas 20–60 min/gång, 3–5 gånger/vecka med måttlig intensitet, och träningen bör även enligt Socialstyrelsen föregås av värdering med ett sex minuters gångtest (6MWD) (priorietet 2) 7. Fysisk träning är som allra viktigast i anslutning till genomgången exacerbation, där ledarstyrd träning även visat minskad risk för återinläggning och död 7, 8. Utöver farmakologisk och icke-farmakologisk behandling bör alla KOL-patienter erbjudas vaccination mot influensa samt pneumokocker, samt utredas med avseende på samsjukligheter. Blodprov (BNP eller NT-proBNP) bör tas för att screena för hjärtsvikt, och lungröntgen för att utesluta lungcancer 4. Detta gäller framför allt vid diagnos men även vid en eventuell försämring som inte kan förklaras av lungsjukdomen.

Läkemedelsgrupper vid KOL

Läkemedelsbehandling vid KOL ges i två syften: för att minska symtom/förbättra hälsorelaterad livskvalitet samt för att minska risk för progress, exacerbationer och mortalitet 4.


Vid behovsmedicinering ges antingen i tillägg till underhållsbehandling, eller som enda behandling om vare sig frekventa exacerbationer, uttalade symtom eller låg lungfunktion föreligger. Kortverkande beta-2-receptorstimulerare, alternativt formoterol som är långtidsverkande med snabb tillslagstid, rekommenderas i första hand. Kortverkande antikolinergikum (ipratropium) i sprayform är ett alternativ till patienter som ej behandlas med långverkande antikolinergikum. Observera att effekten av bronkdilatation huvudsakligen sker genom sänkt andningsmedelläge, oavsett om signifikant reversibilitet påvisats eller ej.


Underhållsbehandling vid KOL ges i form av bronkdilaterare innefattande långverkande antikolinergika och långverkande beta-2agonister, inhalationssteroider samt eventuella tilläggsbehandlingar, till exempel roflumilast och långtidsoxygenterapi.

Långverkande antikolinergika

I denna grupp 9, 10, 11, 12, 13 finns numera flertal preparat. Tiotropium har funnits längst på marknaden och är tillgängligt både som pulverinhalator och spray. Utöver detta finns nu ytterligare två antikolinergika som doseras en gång dagligen, umeklindinium och glykoperroneum, samt aklinidium som doseras två gånger dagligen. Dokumentation i något varierande grad föreligger för positiv effekt av långverkande antikolinergika på symtom, hälsorelaterad livskvalitet och exacerbationer. Den vanligaste biverkningen är muntorrhet, och preparaten bör användas med försiktighet vid obehandlad urinretention eller vid trångvinkelglaukom.

Långverkande beta-2-agonister

Alternativ 14, 15 som doseras två gånger dagligen har funnits länge i form av formoterol och salmeterol. På senare år har en ny undergrupp långverkande beta-2-agonister med 24 timmars duration tillkommit, och som således doseras en gång per dag. I denna grupp återfinns indakaterol, olodaterol och vilanterol. Den sistnämnda är dock endast tillgänglig i kombinationspreparat. Behandling med enbart långverkande beta-2-agonist kan ges som ett alternativ till antikolinergika med huvudsakligt syfte att minska symtom och förbättra hälsorelaterad livskvalitet 15.

Fasta kombinationspreparat med dubbel bronkdilatation

Vid otillräcklig effekt kan ett långverkande antikolinergikum och beta-2-agonist ges i kombination. Fasta kombinationspreparat som ges en gång per dag finns i form av glykopyrronium/indikaterol, tiotropium/olodaterol och umeklidinium/vilanterol, samt med dosering två gånger per dag som aklidinium/formoterol. Tillägg av långverkande beta-2-agonist till långverkande antikolinergikum ger minskad dyspné, förbättrad hälsorelaterad livskvalitet samt i vissa fall även exacerbationsförebyggande effekt 16. För kombinationen glykopyrronium/indikaterol har man även påvisat minskad exacerbationsfrekvens jämfört med kombinationen salmeterol/flutikason, det vill säga ett preparat med klassisk kombination av långverkande beta-2-agonist och inhalationssteroid 17.

Inhalationssteroider

Inhalationssteroider 18, 19, 20, 21 ges framför allt i exacerbationsförebyggande syfte och bör enligt befintliga studier alltid användas tillsammans med långverkande beta-2-agonist för optimal effekt. De kombinationspreparat som finns tillgängliga i dosering två ggr per dygn är formoterol/budesonid, salmeterol/flutikason, formoterol/beklometason och formoterol/flutikason, och utöver detta finns ett preparat som kombinerar vilanterol och flutikason i 24h-beredning. Det bör observeras att det finns en liten ökad risk för pneumoni vid behandling med inhalationssteroider. En vanlig bieffekt av behandling med inhalationssterioder är heshet och oral candidos. Detta kan förebyggas genom munsköljning efter inhalation.

Tilläggsbehandlingar

Ytterligare läkemedel kan bli aktuella för specifika subgrupper av patienter, och ges utöver vanlig underhållsbehandling.  Roflumilast 22 är en peroral PDE4-hämmare (fosfodiesteras-4-hämmare) med antiinflammatorisk effekt som ges i exacerbationsförebyggande syfte till patienter med låg lungfunktion, frekventa exacerbationer och kronisk bronkit. Diarré och viktnedgång är en vanlig biverkan, som kan vara reversibel. Långtidsoxygenterapi ges vid hypoxi, i syfte att förlänga överlevnaden (23, 24). Vid palliation av svår KOL finns även vetenskapligt stöd för symtomlindring av morfinpreparat 25.

Läkemedelsverkets  behandlingsrekommendation

Läkemedelsverkets nya behandlingsrekommendationer innebär att den tidigare behandlingstrappan ersatts av ett integrerat flödesschema ”från topp till tå”, se Figur 1, där man försökt överföra tankesättet att ta hänsyn till både exacerbationer, symptom och lungfunktion.  Tanken med detta är att i större grad skräddarsy behandlingen och på så sätt undvika såväl över- som undermedicinering 4.


Alla patienter ska handläggas enligt ”huvudet” i figuren. Om patienten inte haft frekventa exacerbationer det senaste året går man sedan in i figurens ”armar” och väljer behandlingsruta. Vid uttalade symtom och/eller låg lungfunktion föreligger behov av underhållsbehandling, i första hand i form av långverkande bronkdilaterare. Vid låg lungfunktion utan uttalade symtom förordas antikolinergikum och vid endast uttalade symtom rekommenderas behandling med långverkande beta-2-receptorstimulerare. Vid otillräcklig effekt på symtom kan dubbel bronkdilatation med kombination av långverkande antikolinergikum samt långverkande beta-2-receptorstimulerare prövas. På basis av tillgängliga data rekommenderar Socialstyrelsen och Läkemedelsverket då i första hand kombination med antikolinergikum och långverkande beta-2-agonist med 24 timmars duration.


Om patienten har hög exacerbationsfrekvens hamnar man ”i benen” på flödesfiguren, se Figur 1. Vid endast exacerbationer utan symtom är ett långverkande antikolinergikum förstahandsval. Om detta inte räcker till finns idag flera olika möjliga behandlingsalternativ: klassisk kombination med långverkande beta-2-agonist och inhalationssteroid, ny dubbel bronkdilatation eller trippelterapi med långverkande antikolinergikum, långverkande beta-2-agonist och inhalationssteroid. På basis av senare dokumentation 17 förordas i GOLD 2017 dubbel bronkdilatation vid såväl otillräcklig symtomlindrande effekt som vid otillräcklig exacerbationsförebyggande effekt av långverkande antikolinergikum. Vid kvarvarande exacerbationer kan trippelbehandling övervägas, men fler studier behövs för att identifiera de patientgrupper som har bäst effekt av inhalationssteroidkomponenten.

Uppföljning och utvärdering av behandling

Behandlingseffekt kan i viss mån utvärderas avseende symptom, men det är givetvis svårt att värdera huruvida risken för nya exacerbationer minskat eller ej. Vid uppföljning bör compliance, inhalationsteknik och biverkningar värderas. Man kan också göra COPD Assessment Test (CAT) och eventuellt spirometri för att följa sjukdomsförloppet. Den icke-farmakologiska behandlingen bör alltid utvärderas med anamnes avseende rökstatus, exacerbationer och fysisk aktivietet. Enligt Socialstyrelsens riktlinjer bör strukturerad patientutbildning med upprättande av en individuell behandlingsplan ske (prioritet 3). I Faktaruta 5 ges förslag på indikationer för remiss till lungmedicinsk specialist.

Faktaruta 5. Förslag på remissindikation till lungspecialist vid KOL

  • Vid oklarhet kring diagnostik, differentialdiagnostik och behandling.
  • Vid svårighet med inhalationsteknik och eventuellt behov av nebulisator i hemmet.
  • Vid misstänkt (saturation < 92 % i vila) eller påvisad respiratorisk insufficiens.
  • Vid omfattande rehabiliteringsbehov.
  • Om patienten är <45 år och har en sparsam tobaksanamnes.

Astma hos vuxna

Förekomst, etiologi och patogenes

Astma är en heterogen sjukdom med kronisk luftvägsinflammation och variabel luftvägsobstruktion med ökad känslighet för olika stimuli 26. Prevalensen av astma i Sverige är cirka 10 % 27, 28. Ungefär hälften av patienterna med astma har en lindrig sjukdom. Detta betyder att en allmänläkare med 2 000 personer i sitt område bör ha 200 patienter med astma, varav cirka  100 med astma av sådan svårighetsgrad att det föranleder regelbunden sjukvårdskontakt. De flesta insjuknar i yngre åldrar, men även äldre kan insjukna i astma.


Luftvägsobstruktionen vid astma orsakas av sammandragningar i den glatta muskulaturen runt luftvägarna i kombination med ödem i slemhinnan. Att luftvägsobstruktionen är variabel innebär att den kan variera över tid hos samma individ. De flesta patienter med astma har en normal lungfunktion, men det förekommer att de med en långvarig svår astma utvecklar en irreversibel lungfunktionsnedsättning. Astmasjukdomen innefattar flera fenotyper, patientgrupper med specifika kännetecken, där allergisk och icke-allergisk astma är de mest kända 29.


Den ökade känsligheten i luftvägarna gör att patienter med astma reagerar på luftvägsirritanter som exempelvis rök, damm, starka dofter och kyla. Luftvägsobstruktion i samband med ansträngning är vanligt. Många patienter är allergiskt sensibiliserade och blir då sämre vid exponering för inhalationsallergener som pollen, pälsdjursallergen och kvalster. Allergenexponering kan också ge en generellt ökad känslighet i luftvägarna, vilket gör att en patient med pollenallergi ofta lättare reagerar på ospecifika irritanter under en pollensäsong än under resten av året. Virala luftvägsinfektioner är den vanligaste orsaken till astmaförsämringar. Virusinfektioner leder ofta till att luftvägskänsligheten ökar och den ökade bronkiella hyperreaktiviteten kan kvarstå i flera veckor efter utläkning av infektionen.

Symtom, diagnostik och differentialdiagnostik

Att diagnostisera astma kan vara svårt då sjukdomen är mångfacetterad och symtomen varierar både mellan individer och hos samma individ över tid. Många andra sjukdomstillstånd liknar astma vilket innebär risk för såväl under- som överdiagnostik, se exempel på differentialdiagnoser Faktaruta 6.


Diagnostiken bygger på en grundlig anamnes med kartläggning av eventuella riskfaktorer och utlösande faktorer, se Faktaruta 7 och Faktaruta 8, på att identifiera förekomsten av de vanligaste luftvägssymtomen samt att fastställa en luftvägsobstruktion 26, 30. Om hereditet för astma, allergisk rinit eller eksem föreligger samt om luftvägssymtomen startade i barndomen ökar sannolikheten för att patienten har astma. I bedömningen ingår även identifiering av samsjuklighet. Förutom allergisk rinit finns en ökad förekomst av samtidig gastroesofagal reflux, diabetes samt KOL. Sensorisk hyperreaktivitet (doftöverkänslighet) innebär att patienten får astmaliknande symtom, främst torrhosta, av olika kemiska eller starkt doftande ämnen utan samtidig luftvägsobstruktion. Patienten har då vanligen helt normala astmatester vid utredning, men tillståndet kan även förekomma samtidigt med astma. Nedan beskrivs de karaktäristika som är typiska och som vid förekomst ökar sannolikheten för att patienten verkligen har astma:

  • Mer än ett av följande luftvägssymtom: pip och väs, andfåddhet, hosta, trånghetskänsla i bröstet.
  • Förvärring av symtom, framför allt nattetid eller under tidig morgon.
  • Symtom som varierar över tid och i intensitet.
  • Symtom som utlöses av virusinfektioner, ansträngning, allergenexposition, väderomslag, skratt eller irritanter av olika slag.

Vid undersökning av en patient med misstänkt astma är auskultationsfyndet oftast normalt, ronki kan saknas eller höras enbart vid forcerad expiration. Även undersökning av näsan bör ingå i status för att påvisa eventuell förekomst av rinit eller näspolypos.


För diagnostik av astma se flödesschema i Figur 2. Allergiutredning ingår i astmadiagnostiken och allergitestning kan utföras med pricktest eller mätning av specifikt IgE i serum alternativt screeningtest (Phadiatop). Den viktigaste lungfunktionsundersökningen är spirometri med reversibilitetstest. För astmadiagnos gäller, förutom klinisk misstanke, en ökning av FEV1 med minst 12 % och ≥ 200 ml 31. Spirometri med reversibilitetstest har dock låg sensitivitet vid astmadiagnostik, vilket innebär att en reversibilitet med < 12 % inte utesluter astma 32. KOL-patienter har i många fall en reversibilitet > 12 % men har till skillnad från astma en kvarstående obstruktivitet med sänkt FEV1/FVC-kvot efter behandling 33. Även patienter med svår astma kan ha en permanent nedsatt lungfunktion.


Om reversibilitet ej kan påvisas vid spirometri kan variabilitet testas med PEF-kurva under en 10–14-dagarsperiod. PEF-mätningar görs morgon och kväll före och efter bronkdilatation där en genomsnittlig dygnsvariabilitet över 10 % enligt de internationella riktlinjerna talar för astma 26. Vid fortsatt stark misstanke om astma trots negativa diagnostiska test kan behandlingsförsök med inhalationssteroider i medelhög till hög dos i två till tre månader prövas.


Andra diagnostiska möjligheter vid oklar diagnos är bronkialprovokationstester som inhalation av metakolin och mannitol eller ansträngningstest, där ett normalt test med stor sannolikhet utesluter astma. Mätning av kväveoxid i utandningsluft, FENO, används ibland som ett komplement vid diagnostiken men värdet är svårbedömbart då det vetenskapliga underlaget är begränsat

Ogynnsamma effekter av läkemedel

Acetylsalicylsyra och NSAID kan utlösa astmasymtom. Uppemot 10 % av de vuxna astmapatienterna reagerar ogynnsamt vid provokation med ASA och reaktionen är vanligare hos dem med samtidig näspolypos.  En del av dessa patienter får svåra, ibland livshotande astmasymtom av dessa läkemedel. Vid behov av analgetika eller febernedsättande behandling ges i första hand paracetamol.

Betablockerare kan ge astmasymtom och bör undvikas. Denna effekt finns även beskriven för betablockerare i form av ögondroppar. I de fall där betablockerare behöver användas, bör man välja så selektiva beta-1-blockerare som möjligt.

Faktaruta 6. Exempel på differentialdiagnoser vid astma

Ålder

Diagnoser

Symtom

12–39 år

Kronisk infektion i övre luftvägarna med hosta

Nysningar, klåda, nästäppa, harklingar

Vocal cord dysfunction/ ansträngningsutlöst laryngeal obstruktion

Dyspné, inspiratorisk stridor

Hyperventilation, dysfunktionell andning

Yrsel, parestesier, suckande

Cystisk fibros

Svår hosta och slemproduktion, gastrointestinala symtom

≥ 40 år

Hyperventilation, dysfunktionell andning

Yrsel, parestesier, suckande

KOL

Andfåddhet vid ansträngning, hosta, rökning eller annat skadligt agens i anamnes

Bronkiektasier

Återkommande infektioner, produktiv hosta

Hjärtsjukdom

Andfåddhet vid ansträngning, nattliga symtom

Lungsjukdom

Andfåddhet vid ansträngning, icke-produktiv hosta

Sensorisk hyperreaktivitet

Hosta vid exponering för starka dofter

Faktaruta 7. Triggerfaktorer för astma

Luftvägsallergener

Tobaksrök (aktiv/passiv)

Infektioner

Fysisk ansträngning/kyla

Yrkesexponering

Föda

NSAID

Betareceptorblockerare

Fuktskadad inomhusmiljö

Faktaruta 8. Riskfaktorer för astma

Hereditet
Övervikt
Rökning (aktiv och passiv)
Rinit/rinosinuit (allergisk/icke-allergisk)
Yrkesexponering, till exempel yrken där man utsätts för stor mängd irritanter (lokalvårdare med flera)
Låg socioekonomisk status
Exponering för luftföroreningar
Psykisk ohälsa

Figur 2. Basalt flödesschema för astmadiagnostik

Behandling av astma

Behandlingsmålen vid astma är 26, 31:

  • symtomfrihet
  • ingen begränsning av dagliga aktiviteter
  • förhindra försämringsepisoder
  • förhindra försämring av lungfunktionen
  • inga störande biverkningar av behandlingen

Målsättningen med behandlingen är att uppnå full kontroll över sjukdomen, se Faktaruta 9. Trots goda behandlingsmöjligheter har många patienter med astma i Sverige inte astmakontroll och många har nedsatt livskvalitet 34, 35.

Faktaruta 9. Definitioner och grad av astmakontroll

Karakteristikum

Full kontroll

Ofullständig kontroll

Symtom dagtid

≤ 2 gånger/ vecka

> 2 gånger/ vecka

Begränsning av fysiska aktiviteter

Ingen

Någon

Symtom/uppvaknande nattetid

Ingen

≥ 1 gång/vecka

Behov av symtomatisk behandling

≤ 2 gånger/ vecka

> 2 gånger/vecka

Lungfunktion (PEF eller FEV1)

Normal

< 80 % av beräknat normalvärde

Exacerbationer

Inga

≥ 1/år

Icke-farmakologisk behandling av astma

Den icke-farmakologiska behandlingen av astma är viktig och omfattar patientutbildning, rökavvänjning samt fysisk träning. Rökavvänjning är särskilt viktigt eftersom astma innebär ökad risk för utveckling av KOL och behandlingseffekten av inhalationssteroider är nedsatt hos rökande patienter med astma 36.


Kartläggning av eventuella försämrande miljö- och livsstilsfaktorer samt allergenexponering är viktig för att ge underlag till förebyggande insatser, se Faktaruta 7. Vid påvisad pälsdjursallergi bör bostaden vara pälsdjursfri. Minskad exponering för damm och kemikalier i yrkessammanhang är viktiga åtgärder för att förhindra försämring av astman 37. Viktiga primärpreventiva åtgärder är att undvika rökning under graviditet och att inte utsätta barn för passiv rökning. Övervikt kan vara bidragande orsaker till uppkomst och utveckling av astmasymtom. Patienter med astma behöver ofta aktiv rådgivning om fysisk aktivitet.


Årlig influensavaccination rekommenderas till patienter med dåligt kontrollerad astma. Även pneumokockvaccination rekommenderas till dessa patienter.

Farmakologisk behandling

Rekommendationerna angående farmakologisk underhållsbehandling kan ses som både ett upptrappnings- och nedtrappningsschema, se Figur 3, för att uppnå optimal behandling. Inhalationsteknik måste läras ut och fortlöpande kontrolleras. 

Figur 3. Behandlingstrappa vid astma

Glukokortikoider

Behandling med glukokortikoider för inhalation ger minskade astmasymtom, förbättrad lungfunktion, minskad bronkiell reaktivitet, färre astmaanfall, förbättrad hälsorelaterad livskvalitet samt minskad risk för död i astma. För närvarande är sex substanser godkända i Sverige, se Faktaruta 10 för aktuella dygnsdoser. Behandlingen bör huvudsakligen ges regelbundet 38. Behandlingen kan ge lokala biverkningar som candidainfektion och heshet, vilket kan förebyggas genom att munnen sköljs efter inhalation. I ett fåtal fall kan behandling med perorala steroider mer än under någon vecka bli aktuell. I dessa fall bör man överväga risken för systemiska steroidbiverkningar.

Faktaruta 10. Dygnsdoser för befintliga inhalationssteroider och inhalationssystem för vuxna

 

Låg dos

Medelhög dos

Hög dos

Beklometason-

HFA

100–200 µg

> 200–400 µg

> 400 µg

Budesonid

200–400 µg

> 400–800 µg

> 800 µg

Flutikason-

propionat

100–250 µg

> 250–500 µg

> 500 µg

Flutikasonfuroat

-

92 µg

≥ 184 µg

Ciklesonid

80–160 µg

> 160–320 µg

> 320 µg

Mometason

100–200 µg

> 200–400 µg

> 400 µg

Beta-2-agonister

De selektiva adrenerga beta-2-receptoragonisterna är bronkdilaterare. Vid underhållsbehandling ska de kombineras med glukokortikoider för inhalation. Snabbverkande beta-2-stimulerare kan användas vid behov som enda läkemedel för symtomlindring vid lindrig astma (symtom ≤ 2 gånger/vecka). Två korttidsverkande medel (salbutamol, terbutalin) med snabbt insättande effekt och två långtidsverkande (salmeterol och formoterol) finns godkända. Formoterol har snabbt insättande effekt, varför det även kan användas som vid behovs-medicinering. De vanligaste biverkningarna är tremor, palpitationer och muskelkramper. Underhållsbehandling med långverkande beta-2-agonister som monoterapi, det vill säga utan samtidig behandling med inhalationssteroid, kan öka risken för astmarelaterad mortalitet och ska därför inte användas.

Fasta kombinationer med glukokortikoider och långverkande beta-2-agonister

Fasta kombinationer med inhalationssteroid och långverkande beta-2-stimulerare bör ges om astmakontroll efter utvärdering inte uppnås med enbart inhalationssteroid och beta-2-agonist vid behov. Den gynnsamma effekten är väl dokumenterad vid underhållsbehandling hos vuxna. Flera studier har visat signifikant bättre kontroll vid tillägg av långtidsverkande beta-2-agonister jämfört med ökning av dosen inhalationssteroid 39. Fördelen med fasta kombinationer är enkelhet samt ökning av följsamhet till steroidbehandlingen. Nackdelen är minskad flexibilitet med risk för överdosering av den ena komponenten när behov finns att öka bara den ena.

Leukotrienantagonister

Montelukast, den leokotrienantagonist som är godkänd i Sverige, har effekt på den astmatiska inflammationen och partiell skyddseffekt mot stimuli som ger upphov till bronkobstruktion, som till exempel vid ansträngningsutlöst astma. En additiv effekt har rapporterats vid tillägg av montelukast till behandling med inhalationssteroider 40. Det finns ingen känd faktor som förutsäger terapisvaret vid behandling med montelukast, varför behandlingen bör utvärderas förslagsvis efter fyra veckor. De vanligaste biverkningarna är huvudvärk och buksmärtor.

Antikolinergika

Tiotropium kan prövas som tilläggsbehandling hos patienter för att förbättra behandlingseffekt vid otillräcklig effekt av behandling med medel- till högdos inhalationssteroid i kombination med långverkande beta-2-agonister.

Allergenspecifik immunoterapi

Kan ges vid lindrig till medelsvår allergisk astma hos patienter som är sensibiliserade mot pollen, kvalster eller pälsdjur.

Anti-IgE-antikroppar

Omalizumab är en human anti-IgE-antikropp som används som tilläggsbehandling vid svår allergisk astma. Preparatet ges subkutant varannan till var fjärde vecka. Biverkningar är ovanliga.

Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer

Rekommendationerna är beskrivna i behandlingssteg från lindrig till svår astma, se Figur 3 31.

  • Alla patienter bör ha snabbverkande beta-2-agonister (SABA) att använda vid behov.
  • Vid astmasymptom > 2 gånger/vecka insätts inhalationskortikosteroider (ICS) i låg eller medelhög dos. Man bör eftersträva lägsta möjliga underhållsdos med symptomfrihet. Dosen ICS kan tillfälligt ökas vid ökad allergenexponering eller luftvägsinfektion.
  • Vid otillräcklig effekt av låg/medelhög dos av ICS ges tilläggsläkemedel, i första hand långverkande beta-2-agonist (LABA), alternativt leukotrienantagonist (LTRA). I vissa fall kan tillägg med både LABA och LTRA behövas.
  • Om låg/medelhög dos av ICS i kombination med tilläggsläkemedel är otillräckligt för astmakontroll prövas ökning till hög dos av ICS med bibehållna tilläggsläkemedel.
  • Vid otillräcklig effekt, överväg om diagnosen är korrekt, om patienten har rätt inhalationsteknik samt följsamheten till behandlingen.
  • Om otillräcklig astmakontroll trots ovanstående remiss till specialistklinik.

Underhållsbehandling under graviditet och amning

Grundprincipen är att astma under graviditet och amning inte ska behandlas annorlunda än astma hos icke-gravida. Nyinsättning av leukotrienantagonist (montelukast) under graviditet bör dock om möjligt undvikas.

Uppföljning och utvärdering av behandling

En god monitorering av astma är nödvändig för att patienten skall uppnå fullgod astmakontroll. En strukturerad anamnes med användandet av frågeformulär som ACT (Asthma Control Test), spirometri och PEF-kurvor vid behov bör ingå liksom en behandlingsplan med fortlöpande uppföljning 7.


Aktuell behandling bör omvärderas kontinuerligt. Hos patienter med optimal lungfunktion som har varit symtomfria i 2–4 månader bör man ta ställning till nedtrappning av behandlingen. Som regel kan nedtrappningen ske i motsatt ordningsföljd mot den som har använts vid upptrappningen. Många studier visar att följsamheten är låg hos patienter som får astmaläkemedel förskrivna. Vid dålig symtomkontroll bör man därför före eventuell dosjustering alltid bedöma om patienten tar sina läkemedel enligt ordination och med rätt inhalationsteknik. Vid dålig sjukdomskontroll är det också viktigt att identifiera eventuella miljöfaktorer av betydelse. Först därefter bör man överväga terapiförändringar. Vid sviktande behandlingsresultat kan det också vara aktuellt att ompröva diagnosen. I Faktaruta 11 ges förslag på tillstånd som kan föranleda remiss till lungmedicinsk- eller allergispecialist.

Faktaruta 11. Förslag på remissindikation vid astma till lung-/allergispecialist

  • Vid oklar diagnos eller differentialdiagnostiska problem
  • Om ytterligare diagnostisk utredning krävs
  • Vid dåligt behandlingssvar
  • Gravida med otillräcklig astmakontroll trots behandling
  • Vid regelbunden behandling med perorala steroider
  • Vid upprepade svåra exacerbationer
  • Vid anamnes på livshotande attacker
  • Om astman kompliceras av andra sjukdomstillstånd
  • Om specifik immunterapi (ASIT) övervägs
  • Vid misstanke om yrkesutlöst astma

Behandling av allergisk rinit

Astma och allergisk rinit förekommer ofta samtidigt. Se även kapitlet Öron-, näs- och halssjukdomar, avsnittet Allergisk rinit. Vid utredning och behandling av astma är det därför viktigt att värdera förekomst av eventuell samtidig rinit och i förekommande fall sätta in behandling. Vid mild form av kortvarig eller säsongsbunden allergisk rinit rekommenderas antihistaminer och vid mera långvariga och allvarligare symtom nasala glukokortikoider. Vid otillfredsställande behandlingseffekt kan nasala glukokortikoider och antihistaminer kombineras. Vid terapisvikt kan systemiska glukokortikoider ges som kortvarig behandling av allergisk rinit.


Specifik immunoterapi (hyposensibilisering) kan övervägas när behandling enligt ovan inte ger önskad effekt.  Leukotrienantagonister har dokumenterad effekt på astma och samtidig allergisk rinit. Under graviditet kan intranasalt kortison rekommenderas.  Det finns tillfredsställande säkerhetsdata publicerade för antihistaminerna desloratadin, loratadin och cetirizin och dessa kan därför användas under graviditet.

Akutbehandling vid obstruktivitet hos vuxna

Akuta försämringar av både astma och KOL är vanliga både vid känd grundsjukdom och som debutsymtom. I det sistnämnda fallet behandlas som vid misstänkt exacerbation och uppföljning med spirometri bör då ske i lugnt skede. Akuta exacerbationer beror oftast på infektioner, vid astma vanligen virala infektioner och vid KOL med virus och/eller bakterier.


Vid försämring ökas i första hand ordinarie underhållsbehandling och vid behovsmedicinering enligt den individuella behandlingsplanen. Vid akutbesök pga obstruktivitet görs klinisk värdering av vitalparametrar enligt Faktaruta 12 (KOL) och Faktaruta 13 (astma), i syfte att identifiera svåra och livshotande exacerbationer som kräver sjukhusvård.


Akutbehandling vid vårdcentral/akutmottagning på grund av KOL-exacerbation ges med bronkdilaterare, peroralt kortison och antibiotika enligt Faktaruta 14 från Läkemedelsverket. Vid hypoxi ges kontrollerad syrgasterapi med målsaturation kring 90 %. Ofta föreligger vätskeretention med behov av intravenöst diuretikum. Vid respiratorisk acidos ges noninvasivt ventilationsstöd.


Akutbehandling vid astma ges enligt flödesschemat i Figur 4 från Läkemedelsverket.

Faktaruta 12. Klinisk värdering av KOL-exacerbation

Lindrig-medelsvår exacerbation

Svår exacerbation

Livshotande exacerbation

Allmänpåverkan

Obetydlig till lindrig

Påverkad, cyanos, ödem

Konfusion/koma

Dyspné

Obetydlig till besvärande dyspné

Vilodyspné

Uttalad vilodyspné

Andningsfrekvens

< 25/min

> 25/min

> 25/min

Hjärtfrekvens

< 110/min

> 110/min

> 110/min

Saturation luftandning

≥ 90 %

< 90 %

< 90 %

Blodgas

Behöver vanligtvis ej mätas

pO2 < 8,0 kPa

pCO2 ≥ 6,5 kPa

pO2 <6,5 kPa

pCO≥ 9,0 kPa

pH < 7,3

Faktaruta 13. Klinisk värdering av astmaexacerbation

Lindrigt anfall Lätt dyspné och förlängt exspirium utan påtaglig begränsning av den fysiska aktiviteten. Patienten kan ligga ned. Måttligt till rikligt med ronki. Normal syresaturation.
Måttligt anfall Måttlig dyspné. Påtagligt begränsad fysisk aktivitet. Patienten vill sitta upp. Auxiliär andning och rikligt med ronki föreligger vanligen. Syresaturation > 90 %.
Svårt anfall Svår dyspné. Liggande ställning är ofta omöjlig och talet påverkat. Uttalad auxiliär andning. Rikligt med ronki eller i allvarliga fall avtagande ronki. Syresaturation < 90 %.
Livshotande attack Svår dyspné. Uttröttad eller omtöcknad patient som har svårt att tala. Ibland avsaknad av ronki. Kräver snabb behandling och transport till intensivvårdsavdelning. Lågt pO2, stigande pCO2.

Faktaruta 14. Akutbehandling av KOL-exacerbation på vårdcentral eller akutmottagning

Läkemedel Rekommendation
Salbutamol och/eller ipratropium för inhalation
  • Salbutamol 2,5–5 mg och/eller ipratropium 0,5 mg i nebulisator
  • Upprepa behandlingen efter 30–45 minuter vid otillfredsställande effekt

  • Alternativt kan inhalation av spray via inhalationskammare ges med 4–10 puffar beta-2-stimulerare och/eller ipratropium var 20:e minut under sammanlagt en timmes tid.

Oxygen 1–2 l/minut Titrerad oxygenbehandling med målsaturation på 88–90 %. Det är viktigt att beakta risken för koldioxidretention (hyperkapni).
Prednisolon 30–40 mg peroralt varje morgon i fem dagar utom vid lindriga exacerbationer
Antibiotika Antibiotika sätts in vid purulenta sputa. Sputumodling bör om möjligt tas innan antibiotikabehandling påbörjas. Upprepade exacerbationer och terapisvikt stärker indikation för sputumodling.
Om patienten försämras Akut inläggning

Figur 4. Flödesschema för akutbehandling av astma

Barn med astma

Astma är en vanlig sjukdom som drabbar 5-7 % av barnen i tidig skolålder och 8-10 % av tonåringarna. Infektionsutlösta obstruktiva besvär är också vanliga hos späd- och småbarn. Mellan 15 och 20 % av 1–2-åringarna har vid något tillfälle haft ”pip i bröstet”. Trots att astma är en vanlig sjukdom har de senaste decenniernas förbättrade behandlingsmöjligheter medfört att barn med svåra astmaanfall är en ovanlig syn på sjukhusens barnavdelningar.

Troligen finns det flera undergrupper (fenotyper) av astma hos barn. ”Astmafenotyperna” skiljer sig åt på flera sätt. De bakomliggande mekanismerna är olika, de svarar olika bra på läkemedelsbehandling och de har olika prognos. Även om man på senare år visat på olika fenotyper och påtalat vikten av fenotypning av astmasjukdomen, är dessa kunskaper i nuläget svåra att omsätta i praktiken då vi har små möjligheter att i klinisk praxis särskilja de olika tillstånden. Dock kan två viktiga huvudtyper hos barn relativt väl särskiljas: infektionsastma och ”vanlig/äkta astma”.


Infektionsastma debuterar tidigt i livet, ofta före 1 års ålder. Barnen har besvär vid förkylningar, inte annars. Inte heller har de några andra tecken på allergi eller allergisk sjukdom. De bakomliggande mekanismerna till infektionsastma är inte fullt klarlagda, men en medfödd flödesbegränsning i luftvägarna (”mjuka luftvägar”) anses vara en bidragande orsak. Underhållsbehandling med inflammationsdämpande läkemedel har därför inte samma självklara plats i terapin vid infektionsastma som de har vid andra astmatyper. Infektionsastma är den vanligaste astmatypen hos småbarn. Besvären växer ofta bort före 3-4 års ålder, men kan ibland kvarstå till cirka 7 års ålder.


”Vanlig/äkta astma” orsakas däremot av inflammation i luftvägarna, ofta med eosinofila celler. Neutrofil inflammation liksom blandformer förekommer också. Barnen har ofta andra tecken på allergi eller allergisk sjukdom, där cirka 40 % har eksem. I de tidiga tonåren har omkring 80 % blivit allergiskt sensibiliserade och över 50 % har samtidig allergisk rhinokonjunktivit. ”Vanlig/äkta astma” är den helt dominerande astmatypen bland skolbarn och tonåringar, men ses också hos späd- och småbarn.


För tidigt födda barn som haft bronkopulmonell dysplasi är en annan grupp som kan ha en särskild astmafenotyp (BPD-astma) där de reagerar med luftvägsobstruktion vid förkylning och ansträngning trots avsaknad av inflammation i luftvägarna eller associerad allergi. Troligen beror den ökade bronkiella hyperreaktiviteten hos dessa barn på hypertrofi av muskulaturen i bronkväggarna. Fenotypning eller kanske snarare karakterisering av astmasjukdomen kan också vara ett sätt att skräddarsy behandlingen vid svår astma, vilket diskuteras ytterligare nedan.

Symtom, diagnostik och differentialdiagnostik

Symtom

För listning av vanliga symtom vid astma hos barn, se Faktaruta 15. För differentialdiagnoser, se Faktaruta 16. Symtomen vid astma är ofta episodiska, särskilt vid lindrig astma och vid infektionsastma. Vid måttligt svår, eller svårare astmasjukdom, är symtomen däremot mer eller mindre kontinuerliga. Flera så kallade triggerfaktorer kan tillfälligt orsaka astmaattacker eller ökade astmabesvär. De vanligaste triggerfaktorerna är förkylning och ansträngning, men också rå/kall luft, allergen, rök och starka dofter kan framkalla astmabesvär.

Faktaruta 15. Vanliga symtom vid astma hos barn

  • Pipande/väsande andning
  • Tung ansträngd andning
  • Natthosta
  • Hosta vid ansträngning
  • Långvarig hosta vid förkylning
  • Nedsatt ork/fysisk prestationsförmåga

Faktaruta 16. Differentialdiagnoser

  • Främmande kropp – särskilt småbarn
  • Malaci, stenoser och andra missbildningar av trakea och bronker
  • Kärlring och andra kärlanomalier som komprimerar trakea och bronker
  • Hjärtfel
  • Kroniska infektioner, till exempel vid cystisk fibros, ciliedefekt och immunbrist
  • Postinfektiösa lungskador med obliterativ bronkiolit eller fokalt emfysem
  • Bronkopulmonell dysplasi
  • Exercise-induced laryngeal obstruction (Vocal Cord Dysfunction och annan ansträngnings­utlöst laryngeal obstruktion)
  • Sensorisk hyperreaktivitet

Diagnostik

  • Astmadiagnosen baseras på sjukhistorien, se Faktaruta 17.
  • På små- och förskolebarn kan ett enkelt ansträngningstest (spring i korridoren) användas för att om möjligt objektivisera diagnosen. Behandlingsförsök kan användas i samma syfte.
  • Hos äldre barn (från 5–6 års ålder) bör diagnosmisstanken bekräftas med objektiva metoder som spirometri eller PEF-mätning. Vanligtvis används reversibilitetstest, där en ökning av FEV1  12 % (minst 200 ml, barn ≥ 12% av förväntat värde) talar för astma. PEF-variabilitet, det vill säga hur PEF-värdet varierar över tid, är ett annat sätt att mäta. Variabiliteten beräknas med formeln: [(högsta värde minus lägsta värde)/medelvärde] x 100 = variabilitet i procent. Ett värde ≥ 13 % talar för astma.
  • I oklara fall, liksom vid normal lungfunktion, kan olika provokationstester användas för att påvisa bronkiell hyperreaktivitet. Vid metakolin- och histaminprovokation ges ökande koncentrationer/doser tills FEV1 faller med minst 20 %. Bronkiell hyperreaktivitet anses föreligga om barnet reagerar på koncentrationer/doser under brytgränsen. Dessa tester är känsliga men inte särskilt specifika. De ger dock god vägledning i astmadiagnostiken om de används på patienter med olika typer av luftvägssymtom. Ansträngnings-, torrlufts- och mannitolprovokation används i samma syfte, och de retar luftvägarna genom uttorkning. Vid ansträngnings- och torrluftsprovokation anses astma föreligga om FEV1 faller med  10 %, vid mannitolprovokation om FEV1 faller med  15 % eller  10 % mellan två dossteg.
  • Allergitest ingår i all astmautredning, antingen pricktest eller analys av allergenspecifika IgE-antikroppar. På småbarn < 2–3 år bör födoämnesallergen ingå i testpanelen, särskilt mjölk och ägg.
  • Lungröntgen görs bara i oklara fall, vid dåligt behandlingssvar och vid svår astma. Då missbildningar av lungor och bronker kan ge astmaliknande symtom ska lungröntgen också göras vid astmadiagnos på barn < 6 månader, och viss frikostighet rekommenderas vid astmadiagnos på barn 6–12 månader.
  • Inflammationsmarkörer är inte obligata vid utredning av astma, men de kan ge viktig tilläggsinformation. Förhöjt kväveoxid (FeNO) i utandningsluften talar för eosinofil inflammation i luftvägarna, men testet är inte diagnostiskt för astma då också atopiker utan astma har förhöjda värden. Däremot ger testet ett bra utgångsvärde för den fortsatta monitoreringen av behandlingseffekten (se nedan). Eosinofilt katjonprotein i serum (S-ECP) kan användas på samma sätt, men är mer opraktiskt.
  • Andra undersökningar, som spädbarnsspirometri, datortomografi av thorax, bronkoskopi etc görs bara i utvalda fall och då främst vid svår astma och i differentialdiagnostiskt syfte.

Faktaruta 17. Kriterier för astmadiagnos enligt Svenska barnläkarföreningen

  • Den tredje obstruktiva episoden om < 2 år
  • Den första obstruktiva episoden om < 2 år och andra tecken på allergisk sjukdom, som eksem eller födoämnesallergi, föreligger
  • Den första obstruktiva episoden om > 2 år

Behandling

Akutbehandling – på sjukhus och annan vårdinrättning

  • Oxygen ges till påverkad patient och/eller vid saturation (SaO2) ≤ 90 %. Saturationen ska hållas > 90 % men vanligen rekommenderas målvärden om minst 93–95 %.
  • Vätska, rikligt med dryck per os. Vid svår astma ges vätska intravenöst.
  • Lungröntgen behövs bara vid svår astma, vid ”onormalt förlopp” eller vid klinisk misstanke om pneumoni.
  • Antibiotika behövs oftast inte, enbart vid klinisk misstanke om bakteriell infektion.
  • Blodgas tas vid svår astma med risk för uttröttning och koldioxidretention. Kapillär blodgas är oftast tillräcklig för bedömning av pH och pCO2.
  • Läkemedelsbehandling, se Terapirekommendationerna.

Mycket svår astma

Barnet behöver intensivvård om det vid ankomsten har mycket svår astma eller om barnet trots behandling enligt ovan försämras. Försämringen märks genom tilltagande trötthet/oro, stigande pCO2 och tilltagande acidos, och/eller syresättningssvårigheter. Behandling sker i samråd med anestesiläkare.

Terapirekommendation 1. Läkemedelsbehandling vid akut astma hos barn 31

Luftrörsvidgande läkemedel, i första hand som inhalation, ges till alla med astmaexacerbation eller tecken på bronkobstruktivitet. Vanligtvis används beta-2-agonist. Dessa kan vid behov kombineras med antikolinergika som förlänger och förstärker effekten. Vid dåligt svar på beta-2-agonist kan man prova adrenalininhalation. Särskilt småbarn med obstruktiv bronkit/infektionsastma kan ha nytta av adrenalinets slemhinneavsvällande effekt. Inhalationsläkemedlen kan tillföras med hjälp av nedanstående hjälpmedel. Enligt Socialstyrelsens nationella riktlinjer rekommenderas i första hand spray och andningsbehållare (spacer).

Spray och andningsbehållare (spacer)

Salbutamol, 0,1 mg/dos

  • < 2 år: 4 puffar
  • > 2 år: 6 puffar
  • > 6 år: 6–12 puffar

Inhalationerna kan vid svår astma upprepas efter 20-30 minuter första timmen, sedan med glesare intervall beroende på behandlingssvar.

Jet- eller ultra- ljudsnebulisator (späd vid behov med fysiologisk NaCl till minst 2 ml totalvolym) Salbutamol 1 mg/ml, 2 mg/ml och 5 mg/ml
  • 20 kg: 2,5 mg
  • > 20 kg: 5 mg
Terbutalin 2,5 mg/ml
  •  20 kg: 2,5 mg
  • > 20 kg: 5 mg
Adrenalin 1 mg/ml
  •  2 år: 1 mg
  • > 2 år: 2 mg
Ipratropium 0,25 mg/ml
  • < 12 år: 0,25 mg
  •  12 år: 0,5 mg

Salbutamol, terbutalin och adrenalin: Inhalationerna kan vid svår astma upprepas efter 20–30 minuter första timmen, sedan glesare intervall beroende på behandlingssvar.


Ipratropium:
Läkemedlet kan vid svår astma upprepas efter 20–30 minuter första timmen, sedan ges det vanligen var 6:e timma.

Maxin-nebulisator

Salbutamol: Använd styrkan 5 mg/ml och mängden 2 ml.
  • ≤ 35 kg: inhalera 1 minut. En andra dos ges vanligen efter 15 minuter.
  • > 35 kg: inhalera 2 minuter. En andra dos ges vanligen efter 15 minuter.
Proceduren kan vid svår astma upprepas efter 20–30 minuter första timmen, sedan glesare intervall beroende på behandlingssvar. Vid flödning framför näsa och mun dubbleras inhalationstiderna.
Salbutamol + ipratropiumbromid: 1 ml salbutamol 5 mg/ml + 1 ml ipratropium 0,25 mg/ml.
  •  35 kg: inhalera 2 minuter. En andra dos ges vanligen efter 15 minuter.
  • > 35 kg: inhalera 2–4 minuter. En andra dos ges vanligen efter 15 minuter.
Proceduren kan vid svår astma upprepas efter 30 minuter första timmen, sedan glesare intervall beroende på behandlingssvar. Vid flödning framför näsa och mun dubbleras inhalationstiderna.
Adrenalin: Använd 1 mg/ml och mängden 2 ml.
  • Inhalera 1 minut. En andra dos ges vanligen efter 15 minuter.
Proceduren kan vid svår astma upprepas efter 30 minuter första timmen, sedan glesare intervall beroende på behandlingssvar. Vid flödning framför näsa och mun dubbleras inhalationstiderna.

Kortikosteroider behövs oftast vid astmaexacerbation. Ges dock alltid vid måttlig och svår astmaexacerbation (det vill säga om patienten är påverkad i vila eller har saturation < 96 %). Extra kortison enligt nedan ges också vid exacerbation hos barn som har antiinflammatorisk underhållsbehandling.

    Kortikosteroider

    peroralt

    Tablett betametason 0,5 mg (löses i lite vatten)
    • 3–4 mg (0,25 mg/kg kroppsvikt med maxdos 8 mg, men 3–4 mg är vanligtvis tillräckligt vid akut astma).
    Oftast räcker en engångsdos. Vid svåra anfall ges nedtrappning under 3–5 dagar.
    Tablett prednisolon:
    • 1–2 mg/kg kroppsvikt/dag fördelat på 3 dostillfällen. Maxdos 40 mg/dygn, men oftast räcker en dos på 30 mg/dygn.
    Prednisolon ges vanligen under 3 dagar, längre vid svåra anfall.

    Kortikosteroider

    parenteralt

    Injektionslösning av betametason 4 mg/ml:
    • Barn 4 mg.
    • Tonåringar och vuxna 4–8 mg.
    Ges intramuskulärt eller intravenöst.
    Injektionslösning hydrokortison 50 mg/ml:
    • 8 mg/kg kroppsvikt som laddningsdos(minsta dos 25 mg, högsta dos 200 mg).
    Behövs ytterligare doser ges 2 mg/kg kroppsvikt var 6:e timma (vanligen 25 mg, 50 mg eller 100 mg x 4).

    Tilläggsbehandling med magnesium, teofyllin eller terbutalin ges vid svår astmaexacerbation som inte förbättrats med ovanstående initialbehandling, eller vid försämring trots ovanstående behandling. Magnesium ges som inter­mittent infusion, teofyllin ges som intravenös injektion, och terbutalin som kontinuerlig intravenös infusion.

      Magnesiuma

      Magnesium ges som magnesiumsulfat 246 mg/ml (Addex-Magnesium 1 mmol/ml).

      • Rekommenderad dos är 40–50 mg/kg kroppsvikt (max 2 g) under cirka 20 minuter (förslagsvis spätt i 100 ml NaCl 9 mg/ml).

      Infusionen kan vid behov upprepas 3–4 gånger med 4–6 timmars intervall. Behandlingen tolereras i allmänhet väl och biverkningarna är få vid ovanstående dosering. Dock har viss flush och sveda vid injektionsstället rapporterats i vissa studier.

      Teofyllin

      Injektionslösning teofyllin 23 mg/ml: Långsam intravenös injektion var 8:e timma.

      • < 1år: 3 mg/kg
      • > 1 år: 6 mg/kg

      Första dosen halveras om teofyllin givits de senaste 4 timmarna. Första dosen seponeras om teofyllin givits senaste 2 timmarna.

      Terbutalin

      Infusion terbutalin: 1 ml terbutalin infusionslösning (0,5 mg/ml) späds med 24 ml glukos 50 mg/ml, vilket ger en koncentration av terbutalin på 20 mikrog/ml.

      • Ge 4–6 mikrog/kg kroppsvikt/timma som kontinuerlig infusion. Svagt vetenskapligt stöd. Rekommenderas främst till barn 0-5 år.

      a. Astma är inte en godkänd indikation för magnesiumsulfat 246 mg/ml (Addex-Magnesium 1 mmol/ml). Magnesiumsulfat intravenöst är däremot en väletablerad behandling av svår astma hos barn 26.

      Underhållsbehandling

      Underhållsbehandling syftar till att barnet i största mån ska vara besvärsfritt och ha god astmakontroll, se Faktaruta 18. Behandlingen bygger på såväl farmakologisk som icke-farmakologisk behandling.


      Den icke-farmakologiska behandlingen innebär att barn som är allergiska inte i onödan ska utsättas för kontinuerlig exposition för allergen som de är allergiska mot då även ”lågdosexponering” vid allergi ger ökad inflammation i luftvägarna med sämre astmakontroll som följd. Bostaden ska vara välventilerad, utan fukt- och mögelproblem. Såväl aktiv som passiv rökning ska undvikas.


      I den farmakologiska behandlingen ger luftrörsvidgande läkemedel lindring vid tillfälliga besvär, medan antiinflammatoriska läkemedel utgör basen i behandlingen då underhållsbehandling är indicerad. Det vetenskapliga underlaget för underhållsbehandling av astma hos förskolebarn är dock begränsat, och i den yngsta åldersgruppen (< 2 år) baseras rekommendationerna på enstaka studier, extrapolering från studier på äldre barn, och på expertutlåtanden.

      Faktaruta 18. Behandlingsmål för god astmakontroll

      • Inga/minimala symtom dagtid, behov av beta-2-agonist  2 gånger/veckaa
      • Inga astmasymtom nattetid
      • Ingen begränsning av fysiska aktiviteter
      • Normal lungfunktion
      • Inga exacerbationer
      • Inga besvärande biverkningar
      a. Lindringa besvär kan accepteras men endast om de förekommer i samband med kraftig ansträngning, pågående luftvägsinfektion eller kontakt med ämnen som barnet inte tål.

      Barn < 6 år

      I denna åldersgrupp förekommer såväl ”infektionsastma” som ”vanlig/äkta astma”, varför behandlingsrekommendationerna skiljer sig något jämfört med dem för äldre barn och tonåringar. Flera av de angivna läkemedlen är inte rekommenderade för alla åldrar, utan rekommenderad ålder måste alltid kontrolleras mot produktresumé/Fass. För sammanställning av dygnsdoser av inhalationssteroider, se Tabell 1.

      Periodiska besvär enbart vid förkylning

      Vid kortvariga och lindriga besvär används enbart beta-2-agonist vid symtom, helst som inhalation med spray och spacer. Vid svårare infektionsutlösta besvär kan man prova  periodisk behandling med leukotrienantagonist (montelukast) 4 mg/dag i cirka 10 dagar eller inhalationssteroid (motsvarande flutikason 125 mikrog 4 gånger/dag de första 3–4 dagarna, sedan 2 gånger/dag i ytterligare cirka 7 dagar).

      Vid besvär mellan förkylningar och/eller infektionsutlöst astma > 1 gång/månad, och/eller svåra anfall

      Regelbunden underhållsbehandling med inhalationssteroid i låg till medelhög dos, eller vid lindrigare besvär leukotrienantagonist (montelukast) 4 mg/dag. Beta-2-agonist ges vid symtom.

      Vid bristande kontroll

      Kombination av inhalationssteroid i låg till medelhög dos och leukotrienantagonist (montelukast) 4 mg/dag. Långverkande beta-2-agonist kan provas från 4 års ålder (eventuellt som kombinationspreparat), men det vetenskapliga stödet för sådant tillägg är svagt i denna åldersgrupp. Beta-2-agonist ges vid symtom.

      Vid fortsatt bristande kontroll

      Kombination av inhalationssteroid i hög dos och leukotrienantagonist (montelukast) 4 mg/dag. Långverkande beta-2-agonist kan provas från 4 års ålder (eventuellt som kombinationspreparat), men det vetenskapliga stödet för sådant tillägg är svagt i denna åldersgrupp. Beta-2-agonist ges vid symtom. Behandlingsråden i steg 4 baseras huvudsakligen på expertutlåtanden.

      Tabell 1. Dygndoser av inhalationssteroider till barn (mikrogram) 31

      Barn 0–5 år
      Substans Låg dos Medelhög dos Hög dos
      Budesonid pMDIa 100 - 200 >200 - 400 > 400
      Budesonid nebuliserad 250 - 500 >500 - 1 000

      Beklometason-

      dipropionat (HFA)b

      50–100 >100 - 200 > 200

      Flutikasonpropionat

      100 - 200 >100 - 200 > 200

      Barn 6–11 år

      Substans Låg dos Medelhög dos Hög dos
      Budesonid DPIc 100 - 200 > 200 - 400 > 400
      Budesonid nebuliserad 250 - 500 > 500 - 1 000 > 1 000

      Beklometason-

      dipropionat (HFA)b

      50–100 > 100–200 > 200

      Flutikasonpropionat DPI

      100 - 200 > 200–400 > 400

      Flutikasonpropionat HFA

      100 - 200 > 200 - 500 > 500

      Mometasonfurorat

      100
      ≥ 200 - 400 ≥ 400
      Barn ≥ 12 år
      Se rekommendation för vuxna

      a pMDI: Pressurized Metered Dose Inhaler. pMDI produkter saluförs för närvarande inte i Sverige.

      b HFA: Hydrofluoroalkan

      c DPI: Dry Powder Inhalator

      De läkemedel som anges i Tabell 1 är inte godkända för alla åldrar, enligt gällande produktinformation för respektive läkemedel. För de åldrar där godkänd indikation saknas baseras ovan angivna råd på Svenska barnläkarföreningens och GINAs riktlinjer.

      Barn   6 år

      ”Vanlig/äkta” astma är den dominerande astmatypen i denna åldersgrupp och behandlingen följer i stort behandlingstrappan för vuxna, även om doserna kan skilja och alla läkemedel inte är rekommenderade för alla åldersgrupper. Rekommenderad ålder för varje läkemedel måste därför alltid kontrolleras mot produktresumé/Fass. För sammanställning av dygnsdoser av inhalationssteroider, se Tabell 1.

      Lindriga och/eller sporadiska besvär

      Beta-2-agonist vid symtom.

      Återkommande ansträngningsutlösta besvär och/eller behov av beta-2-agonist > 2 gånger/vecka

      Inhalationssteroid i låg till medelhög dos. Vid lindriga besvär kan monoterapi med leukotrienantagonist (montelukast) 5–10 mg/dag prövas. Beta-2-agonist ges vid symtom.

      Vid bristande kontroll

      Inhalationssteroid  i låg till medelhög dos i kombination med leukotrienantagonist (montelukast) 5–10 mg/dag och/eller långverkande beta-2-agonist (eventuellt som kombinationspreparat). Beta-2-agonist ges vid symtom.

      Vid fortsatt bristande kontroll

      Behandling enligt ovan men med inhalationssteroid i högdos.

      Bristande kontroll trots behandling enligt ovan

      Tilläggsbehandling med antikroppar mot IgE (omalizumab) ges vid svår IgE-medierad allergisk astma. Luftrenare med Airsonett fungerar också vid svår allergisk astma som dock inte behöver vara IgE-medierad. Tilläggsbehandling med teofyllin i lågdos har viss antiinflammatorisk effekt. Azitromycin kan provas vid svår icke-eosinofil astma, det vill säga vid svår astma med låga eosinofiler i blod eller bronkoalveolärt läckage. Astma är dock inte en godkänd indikation för azitromycin, och risken för såväl biverkningar som antibiotikaresistens måste beaktas. Perorala steroider används, helst under begränsad tid, framförallt vid svår astma med kraftig eosionfil inflammation trots inhalationssteroid i högdos. Det finns också erfarenhet av att använda tiotroprium till barn med uttalad hyperreaktivitet och till barn med BPD-astma (astma kopplad till bronkopulmonell dysplasi), Svenska barnläkarförenings riktlinjer vid svår astma.

      Egenbehandling av exacerbationer

      Vid luftvägsinfektion eller tillfällig försämring hos barn med underhållsbehandling av inhalationssteroid bör dosen av denna tre- eller fyrdubblas under 7–10 dagar. Dosen fördelas helst på 3–4 dosintag per dygn. Kortverkande beta-2-agonist kan vid behov ges var 3:e–4:e timma. Vid otillräcklig effekt ska man söka akut sjukvård.

      Uppföljning, omprövning och avslutande av läkemedelsbehandlingen

      Barn med astma bör kontrolleras regelbundet, vanligen 1–2 gånger/år. Vid ny diagnos behövs initialt tätare kontroller, likaså kan småbarn med astma och barn med svår astma behöva tätare kontroller. Kontrollerna innefattar:

      • Bedömning av astmakontroll, dvs uppnås behandlingsmålen? De vanligaste orsakerna till att barn inte uppnår god astmakontroll är att de inte tar medicinerna, att de inte tar medicinerna på rätt sätt, underbehandling, att de utsätts för oönskad allergenexposition eller att de utsätts för passiv rökning i hemmet. För att uppnå god astmakontroll krävs att patient och föräldrar har god kunskap om sjukdomen och att de är delaktiga i behandlingen.
      • Med fördel kan graden av astmakontroll uppskattas med validerade scoringsystem, eller svårighetsgraderas enligt Svenska barnläkarföreningen, se Tabell 2.
      • Bedömning av lungfunktion med flöde-volymkurva eller PEF.
      • Värdering av biverkningar. Dessa kan till exempel vara candidabesvär i munnen av inhalationssteroid, ett problem som går att förebygga genom att skölja munnen efter inhalation. Inhalationssteroider i höga doser kan ge systemiska glukokortikoidbiverkningar, men också daglig medicinering med inhalationssteroid i normaldos kan medföra risk för påverkad längdtillväxt. Leukotrienantagonister kan ge magbesvär och såväl leukotrienantagonister som inhalationssteroider kan ge neurologiska/psykiska biverkningar.
      • Inflammationsmarkörer ingår ännu inte som rutin i uppföljningen av barn med astma, men analys av utandad kväveoxid (FENO) kan underlätta monitoreringen av barnets astma.

      Behandlingen ska leda till god astmakontroll, men barnet ska inte behöva ha fler läkemedel eller högre doser än vad som krävs för god kontroll. Behandlingen inleds ofta med en högre inhalationssteroiddos, och när barnets astma är under god kontroll (1–3 månader efter insatt behandling) trappas behandlingen ned så att god kontroll bibehålls med lägsta möjliga dos. Barn som varit helt besvärsfria under 6–12 månader kanske inte längre behöver underhållsbehandling. Man bör då prova att minska eller sätta ut den regelbundna underhållsbehandlingen. Om astmabesvären återkommer sätts behandling in igen enligt ovanstående behandlingstrappa.


      Vid infektionsastma hos småbarn, det vill säga den astmatyp som ofta växer bort under småbarnsåren, finns anledning att prova medicinutsättning under sommarmånaderna då förkylningarna inte är lika frekventa.

      Tabell 2. Klassificering av astmans svårighetssgrad hos barn från 4 år baserad på medicinering och symtom

      Svårighetsgrad
      Behov av medicinering
      1 (lindrig)
      Ingen underhållsbehandling.
      Endast kortverkande beta-2-agonist vid behov +/- leukotrienantagonist eller inhalationssteroid vid förkylning.
      2 (måttlig)
      Underhållsbehandling med inhalationssteroid i låg till medelhög dos eller leukotrienatagonist i monoterapi samt beta-2-agonist för inhalation vid behov.
      3 (medelsvår)
      Underhållsbehandling med inhalationssteroid i låg – medelhög dos + leukotrienantagonist och/eller långverkande beta-2-agonistsamt beta-2-agonist för inhalation vid behov.
      4 (svår)
      Underhållsbehandling med inhalationssteroid i högdos och leukotrienantagonist och/eller långverkande beta-2-agonistsamt beta-2-agonist för inhalation vid behov.
      5 (svår och terapiresistent)
      Tillägg med något av: Omalizumab, Airsonett, teofyllin, azitromycin, perorala steroider eller tiotroprium.
       
      Astmasymtom
      Astmakontroll (AKT)
      A
      Inga symtom
      AKT ≥25 God kontroll
      B
      Symtom 1–2 dagar/vecka, exempelvis ansträngningsutlöst astma eller förkylningsframkallade besvär
      AKT 20-24 Acceptabel kontroll
      C
      Symtom 3–6 dagar/vecka
      AKT <20 Otillräcklig kontroll

      Referenser

      1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease  [updated 2016; cited 2016 14th June].
      2. Backman H, Eriksson B, Ronmark E, Hedman L, Stridsman C, Jansson SA, et al. Decreased prevalence of moderate to severe COPD over 15 years in northern Sweden. Respiratory medicine. 2016;114:103-10.
      3. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Lim S, Shibuya K, Aboyans V, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet (London, England). 2012;380:2095-128.
      4. Läkemedelsverket. Läkemedelsbehandling av kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL), 2015.
      5. Jones PW, Harding G, Berry P, Wiklund I, Chen WH, Kline Leidy N. Development and first validation of the COPD Assessment Test. The European respiratory journal. 2009;34:648-54.
      6. Mahler DA, Wells CK. Evaluation of clinical methods for rating dyspnea. Chest. 1988;93:580-6.
      7. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för vård vid astma och kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL), 2015.
      8. Puhan MA, Gimeno-Santos E, Scharplatz M, Troosters T, Walters EH, Steurer J. Pulmonary rehabilitation following exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. The Cochrane database of systematic reviews. 2011:CD005305.
      9. Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, Menjoge S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. The New England journal of medicine. 2008;359:1543-54.
      10. Karner C, Chong J, Poole P. Tiotropium versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease. The Cochrane database of systematic reviews. 2014;7:Cd009285.
      11. Trivedi R, Richard N, Mehta R, Church A. Umeclidinium in patients with COPD: a randomised, placebo-controlled study. The European respiratory journal. 2014;43:72-81.
      12. Ni H, Soe Z, Moe S. Aclidinium bromide for stable chronic obstructive pulmonary disease. The Cochrane database of systematic reviews. 2014;9:Cd010509.
      13. Wang C, Sun T, Huang Y, Humphries M, Bai L, Li L, et al. Efficacy and safety of once-daily glycopyrronium in predominantly Chinese patients with moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease: the GLOW7 study. International journal of chronic obstructive pulmonary disease. 2015;10:57-68.
      14. Kew KM, Mavergames C, Walters JA. Long-acting beta2-agonists for chronic obstructive pulmonary disease. The Cochrane database of systematic reviews. 2013;10:Cd010177.
      15. Geake JB, Dabscheck EJ, Wood-Baker R, Cates CJ. Indacaterol, a once-daily beta2-agonist, versus twice-daily beta(‌2)-agonists or placebo for chronic obstructive pulmonary disease. The Cochrane database of systematic reviews. 2015;1:Cd010139.
      16. Farne HA, Cates CJ. Long-acting beta-2-agonist in addition to tiotropium versus either tiotropium or long-acting beta2-agonist alone for chronic obstructive pulmonary disease. The Cochrane database of systematic reviews. 2015;10:Cd008989.
      17. Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, Vestbo J, Roche N, Ayers RT, et al. Indacaterol-Glycopyrronium versus Salmeterol-Fluticasone for COPD. The New England journal of medicine. 2016;374:2222-2234.
      18. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, Menga G, Sansores R, Nahabedian S, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. The European respiratory journal. 2003;21:74-81.
      19. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. The New England journal of medicine. 2007;356:775-89.
      20. Dransfield MT, Bourbeau J, Jones PW, Hanania NA, Mahler DA, Vestbo J, et al. Once-daily inhaled fluticasone furoate and vilanterol versus vilanterol only for prevention of exacerbations of COPD: two replicate double-blind, parallel-group, randomised controlled trials. The Lancet Respiratory medicine. 2013;1:210-23.
      21. Calverley PM, Kuna P, Monso E, Costantini M, Petruzzelli S, Sergio F, et al. Beclomethasone/formoterol in the management of COPD: a randomised controlled trial. Respiratory medicine. 2010;104:1858-68.
      22. Martinez FJ, Calverley PM, Goehring UM, Brose M, Fabbri LM, Rabe KF. Effect of roflumilast on exacerbations in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease uncontrolled by combination therapy (REACT): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2015;385:857-66.
      23. Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease: a clinical trial. Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Annals of internal medicine. 1980;93:391-8.
      24. Long term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema. Report of the Medical Research Council Working Party. Lancet. 1981;1:681-6.
      25. Ekstrom MP, Bornefalk-Hermansson A, Abernethy AP, Currow DC. Safety of benzodiazepines and opioids in very severe respiratory disease: national prospective study. BMJ. 2014;348:g445.
      26. Global strategy for asthma management and prevention, global initiative for asthma, GINA 2014.
      27. Backman H, Hedman L, Jansson S-A et al. Prevalence trends in respiratory symptoms and asthma in relation to smoking - two cross-sectional studies ten years apart among adults in northern Sweden. World Allergy Organ J 2014;7:1
      28. Ekerljung l, Andersson A, Sundblad BM et al. Has the increase in the prevalence of asthma and respiratory symptoms reached a plateau in Stockholm, Sweden? Int J Tuberc Lung Dis. 2010;14:764–71.
      29. Anderson GP. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease. Lancet 2008;372:1107–19.
      30. Levy ML, Quanjer PH, Booker R et al. Diagnostic Spirometry in Primary Care Proposed standards for general practice compliant with American Thoracic Society and European Respiratory Society recommendations. Prim Care Respir J 2009;18:130–47.
      31. Läkemedelsverket. Behandlingsrekommendationer vid astma, 2015.
      32. Goldstein MF, Veza BA, Dunsky EH et al. Comparisons of peak diurnal expiratory flow variation, postbronchodilator FEV(‌1)responses and methacholine inhalation challenges in the evaluation of suspected asthma. Chest 2001;119:1001–10.
      33. Tashkin DP, Celli B, Decramer B et al. Bronchodilator responsiveness in patients with COPD. Eur Respir J 2008;31:742–50.
      34. Ställberg B, Lisspers K, Hasselgren M et al. Asthma control in primary care. A comparison between 2001 and 2005. Prim Care Respir J 2009;18:279–86.
      35. Ek A, Middelveld R, Bertilsson H et al. Chronic rhinosinusitis in asthma is a negative predictor of quality of life: results from the Swedish GA2LEN survey. Allergy 2013;68:213–19.
      36. Polosa R, Thomson NC. Smoking and asthma: dangerous liaisons. Eur Respir J 2013;41:716–26.
      37. Le Moual N, Carsin A-E, Siroux V et al. Occupational exposures and uncontrolled adult-onset asthma in the European Community Respiratory Health Survey II. Eur Respir J 2014;43:374–86.
      38. Chauhan BF, Chartrand C, Ducharme FM. Intermittent versus daily inhaled corticosteroids for persistent asthma in children and adults. Cochrane Database Syst Rev. 2012;12:CD009611.
      39. Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I, et al. Addition of longacting beta2-agonists to inhaled steroids versus higher dose inhaled steroids in adults and children with persistent asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2010;4:CD005533.
      40. Ducharme FM, Schwartz Z, Hicks G, et al. Addition of antileukotriene agents to inhaled corticosteroids for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2004;2:CD003133.
      41. Brand PLP, Baraldi E, Bisgaard H, Boner AL,  Castro-Rodriguez JA, Custovic A, de Blic J,  de Jongste JC,  Eber E,  Everard ML, Frey U et al. Definition, assessment and treatment of eheezing disorders in preschool children: An evidence-based approach. ERS Task Force. Eur Respir J. 2008;32:1096-1110.

        Jävsdeklarationer för kapitlets författare kan erhållas via registrator@mpa.se. Enklast sker detta genom de förberedda mejlen nedan.