LDL-sänkande läkemedel

Statiner hämmar HMG-CoA-reduktas, det hastighetsbestämmande enzymet i de-novo-syntesen av kolesterol. Det leder till att det LDL-receptormedierade upptaget av LDL-partiklar från blodet ökar. Statiner sänker LDL-C med cirka 30–60 procent och är förstahandsval i såväl primär- som sekundärpreventiva situationer på grund av omfattande evidens kring klinisk nytta och säkerhet. Metaanalyser har visat att risken för allvarliga hjärt-kärlhändelser och -död (Major adverse cardiovascular events, MACE) reduceras med drygt 20 procent för varje uppnådd 1 mmol/L sänkning av LDL-C 

(23)

.

Följande fyra statiner finns att använda i Sverige: 

• atorvastatin
• rosuvastatin
• simvastatin
• pravastatin.

Atorvastatin och rosuvastatin är högpotenta statiner och förstahandsval. Jämfört med simvastatin och pravastatin har dessa preparat en bättre LDL-C-sänkande effekt och en längre halveringstid, vilket möjliggör för patienten att kunna ta läkemedlen när som helst på dagen, och vid statinintolerans även doseras varannan dag, eller glesare. 

Atorvastatin och rosuvastatin är generellt sett likvärdiga vad gäller effekt och biverkningar, men på grund av skillnader i kemiska egenskaper och i farmakokinetik, kan preparaten ha olika effekt och tolerans hos olika individer. Atorvastatin och simvastatin metaboliseras till betydande del via enzymet CYP3A4, vilket ökar risken för läkemedelsinteraktioner med påverkan på effekt, och/eller risk för toxicitet. Rosuvastatin elimineras till viss del via njurarna och dosering måste därför ske med hänsyn till njurfunktionen.

Biverkningar av statiner

Statinassocierade biverkningar förekommer och vanligast är 

(23) (24)

: 

• muskelsymtom
• ökad risk att utveckla typ 2-diabetes
• förhöjda leverprover (asymtomatiskt)
• mag-tarmbesvär. 

Incidensen av biverkningar varierar stort mellan olika typer av studier. I randomiserade kontrollerade studier har statin-associerade muskelsymtom (SAMS) registrerats hos cirka 1–2 procent, medan observationella studier rapporterar dessa biverkningar hos 5–20 procent av statinbehandlade individer. Studier har visat att nocebo (när negativa förväntningar bidrar till ogynnsamma symtom) är av stor betydelse, och kan svara för en majoritet av upplevda (subjektiva) biverkningar vid statinbehandling 

(25)

.

Vid objektivt påvisbara biverkningar, så som muskelvärk med kreatinkinas (CK)-stegring, finns oftast en farmakologisk förklaring, till exempel förhöjda statinnivåer i blodet. Oavsett om mekanismen är nocebo, farmakologisk effekt eller en kombination av de båda, så är risken för biverkningar nästan alltid dosberoende. 

Statin-associerade muskelsymtom (SAMS)

SAMS är den vanligaste orsaken till bristande följsamhet och till att man avslutar statinbehandling 

(23) (24)

. Man har identifierat ett flertal riskfaktorer för SAMS och statinintolerans, se Riskfaktorer för statin-associerade muskelsymtom (SAMS) – Faktaruta 5. SAMS innefattar allt ifrån lindriga subjektiva muskelbesvär (utan CK-stegring) till allvarlig myopati med kraftig CK-stegring 10–50 gånger Upper limit of normal (ULN). Lätt förhöjda CK-nivåer (< 4 gånger ULN), utan associerade muskelsymtom, är vanligt förekommande och har ofta annan orsak (till exempel fysisk träning). Lätt förhöjda CK-nivåer är i allmänhet inget hinder för att starta eller fortsätta statinbehandling. 

Sjukdomar/tillstånd 

• Obehandlad hypotyreos.  
• Nedsatt njurfunktion
• Nedsatt leverfunktion. 
• Vitamin D-brist. 
• Större fysiskt trauma/kirurgi  
• Neuromuskulära/muskulära sjukdomar eller ärftlighet för sådana sjukdomar.  
• Förhöjda kreatinkinas (CK)-nivåer före behandlingsstart. 
• Tidigare myopati associerad till läkemedelsbehandling. 

Demografiska faktorer  

• Hög ålder (> 80 år). 
• Kvinnligt kön. 
• Ursprung från Sydostasien.  

Genetiska faktorer  

Polymorfier i gener som kodar för CYP450-enzymer eller läkemedelstransportörer.  

Faktorer relaterade till levnadsvanor 

• Alkoholmissbruk.  
• Annat drogmissbruk (till exempel kokain, opioider, amfetamin).  
• Hög nivå av fysisk aktivitet.  

Läkemedelsinteraktioner  

Läkemedel som påverkar CYP450-enzymer, OATP1B1 eller P-gp, till exempel:

• gemfibrozil
• makrolid-antibiotika
• antifungala läkemedel
• proteashämmare
• ciklosporin
• flera andra immunosuppressiva läkemedel. 

Behandlingen 

• Tidigare intolerans mot statiner eller andra lipidsänkande läkemedel. 
• Högintensiv statinbehandling. 

Myopati

Allvarlig myopati är mycket ovanligt (< 0,1 procent) 

(19) (23)

 och kan bero på en toxisk (dosberoende) effekt av statinbehandlingen på musklerna. Den kliniska bilden domineras oftast av utbredd muskelvärk och kraftig CK-stegring, eventuellt med ett åtföljande muskelsönderfall (rabdomyolys) som ger myoglobinuri och försämring av njurfunktionen. Tillståndet är självbegränsande och går i regress efter utsättning av statinbehandlingen. 

Ibland kan man identifiera tydligt utlösande faktorer, såsom till exempel en läkemedelsinteraktion, vilket kan förklara förhöjda statinkoncentrationer och en toxisk effekt.

I sällsynta fall orsakas allvarlig myopati av en statininducerad immunmedierad reaktion, så kallad immunmedierad nekrotiserande myopati. Denna allvarliga biverkning är icke-dosberoende och kan induceras av alla statiner i alla doser. Den kan uppkomma när som helst under behandlingen, även efter många års statinanvändning. Den kliniska bilden är vanligen dominerad av muskelsvaghet, främst i ben och armar. Tillståndet är inte självbegränsande, utan kräver immunosuppressiv behandling. Efter en allvarlig myopati är all framtida statinbehandling kontraindicerad.

Typ 2-diabetes

Statinanvändning innebär en ökad risk för typ 2-diabetes. Risken är dosberoende (höga doser av de mest potenta statinerna) och är förhöjd hos äldre, individer med prediabetes eller andra riskfaktorer att utveckla diabetes. I jämförelse med placebo kommer fyra års statinbehandling i genomsnitt ge ett ökat fall av typ 2-diabetes per 255 behandlade 

(26)

. 

Då berörda patientgrupper har hög eller mycket hög risk för allvarliga hjärt-kärlhändelser och död kommer nyttan med statinbehandling klart att överväga den lätt förhöjda risken att utveckla typ 2-diabetes. Det finns inte heller skäl att avstå från statinbehandling eller att reducera dosen hos patienter med känd typ 2-diabetes, eftersom statiners effekt på hemoglobin A1c (HbA1c) hos typ 2-diabetiker är marginell och inte av klinisk betydelse. 

Förhöjda leverprover

Lätt förhöjda leverprover med alaninaminotransferas (ALAT) < 3 gånger ULN är vanligt förekommande före och under statinbehandling 

(19)

. Det är inte något hinder för att starta eller fortsätta behandlingen. Lindrig ALAT-stegring är inte associerad med nedsatt leverfunktion eller leverskada och proverna går ofta tillbaka spontant. En betydande ALAT-stegring (ALAT > 3 gånger ULN) är mer ovanligt och kräver i allmänhet att man pausar statinbehandlingen. Om det då sker en normalisering av leverprover kan man pröva samma eller annan statin, oftast i en lägre dos. Vid kvarstående förhöjda leverprover bör man eftersöka annan orsak.

Ezetimib hämmar absorption av kolesterol i tunntarm och gallvägar genom att selektivt blockera kolesteroltransportören NPC1L1. Det resulterar i sänkta kolesterolnivåer i hepatocyterna och ett ökat LDL-receptormedierat upptag av LDL-partiklar från cirkulationen. Ezetimib ger man vanligen som tilläggsbehandling till statin och reducerar LDL-C med cirka 10 till 25 procent.

Vid intolerans mot statiner kan man ge ezetimib i monoterapi alternativt tillsammans med PCSK9-hämmare och/eller resiner. Randomiserade kontrollerade studier har visat att ezetimib, som tillägg till statin eller i monoterapi, kan reducera risken för MACE med en effekt per mmol/L LDL-C-sänkning som är likvärdig med statiner (27,28). 

Biverkningar av ezetimib

Ezetimib tolereras i allmänhet väl och rapporterade biverkningar är få och milda. Randomiserade kontrollerade studier med ezetimib visar ingen ökad förekomst av biverkningar jämfört med placebo 

(27) (28)

. I fall där standarddos inte tolereras kan det vara av värde att förlänga doseringsintervallet, till exempel dosera varannan dag, eftersom biverkningar vanligen är dosberoende och en del individer kan erhålla betydelsefull LDL-C-sänkning även på lägre doser.

Proproteinkonvertas subtilisin/kexin typ 9 (PCSK9) binder till LDL-receptorer på hepatocyternas yta och främjar LDL-receptorernas nedbrytning i levern. När PCSK9 hämmas, minskar inte LDL-receptorer i samma takt som förut, och med högre antal LDL-receptorer kan mer LDL tas hand om från cirkulationen. Läkemedel som hämmar PCSK9-hämmare sänker därför LDL-nivåerna i cirkulationen. 

De första PCSK9-hämmarna som utvecklades är monoklonala antikroppar mot PCSK9. Ett alternativ till monoklonala antikroppar är läkemedel med så kallad liten interfererande ribonukleinsyra (small interfering RNA: siRNA). Man kan ge PCSK9-hämmare i sekundärpreventivt syfte, eller i primärprevention till specifika grupper, till exempel familjär hyperkolesterolemi (FH), om patienten trots maximal tolerabel statindos i kombination med ezetimib inte uppnått tillräcklig LDL-C-sänkning. Läkemedlen har en kraftfull LDL-C-sänkande effekt (cirka 50–60 procent), men användningen är begränsad av en hög kostnad.

PCSK9-hämmare av typen monoklonala antikroppar administrerar man genom subkutana injektioner (autoinjektor) varannan eller var fjärde vecka. I randomiserade kontrollerade studier som inkluderat statinbehandlade patienter med etablerad ASCVD har tillägg med preparaten evolokumab respektive alirokumab givit jämförbar och signifikant reduktion av MACE 

(29) (30)

. Effekten på MACE per mmol/L LDL-C-sänkning är likvärdig med den som man ser vid statinbehandling. 

Läkemedlet inklisiran kan genom GalNAc-konjugering tas upp specifikt i hepatocyter och effektivt hämma leverns PCSK9-syntes. Inklisiran är ett rekvisitionsläkemedel, som man ger subkutant med en startdos, en dos efter tre månader och därefter en dos var sjätte månad. Den LDL-C-sänkande effekten är något lägre jämfört med de monoklonala antikropparna och randomiserade kontrollerade studier pågår för att fastställa vilken effekt inklisiran har på risken för MACE 

(31)

.

Biverkningar av PCSK9-hämmare

PCSK9-hämmare har mycket få biverkningar och tolereras i allmänhet väl, även av statinintoleranta individer. Det är främst lokal reaktion vid injektionsstället, som i jämförelse med placebo, förekommer i ökad frekvens.

Resiner binder till gallsyror i tunntarmen och förhindrar därmed den enterohepatiska cirkulationen. När hepatocyternas pool av gallsyror reduceras kommer gallsyror att syntetiseras från kolesterol och de sänkta intracellulära kolesterolnivåerna som följer resulterar i ett ökat receptormedierat upptag av LDL-partiklar från blodet. Resiner kan man ge som monoterapi eller som tilläggsbehandling till övriga LDL-C-sänkande läkemedel 

(19)

. Läkemedlen har en förhållandevis svag, dosberoende, LDL-C-sänkande effekt (cirka 10–20 procent).

Biverkningar av resiner

Mag-tarmbiverkningar är vanligt förekommande och dosberoende. Detta begränsar användningen av resiner, som man idag använder sparsamt för lipidsänkning. Substansen kolesevelam tolereras i allmänhet bättre än äldre resinpreparat. Resiner bör man undvika vid förhöjda S-TG-nivåer, eftersom lipidrubbningen då kan bli försämrad.