Graviditet och läkemedel

Farmako­kinetik

Omsättningen av läkemedel ökar ofta under graviditet, det vill säga man får en ökning av läkemedlets:

• absorption
• distribution
• metabolism
• utsöndring.

Omsättningen har oftast ingen betydelse vid korttidsbehandling där man har tagit hänsyn till individuella variationer för de rekommenderade doserna.

När det handlar om långtidsbehandling av underliggande kronisk sjukdom kan man behöva anpassa doseringen utifrån den gravida kvinnans plasmakoncentration, för att sedan återgå till pregravid dosering efter förlossningen. Det gäller till exempel vid behandling med antiepileptika eller immunsupprimerande läkemedel.

De flesta läkemedel passerar placenta med enkel diffusion, vilket innebär att fostrets blod ganska snart kommer att ha samma läkemedelskoncentration som den gravida kvinnans. Hastigheten för läkemedlets passage kan variera, men saknar oftast betydelse vid långtidsbehandling då koncentrationerna i kvinnans och fostrets blod så småningom når jämvikt 

(1)

.

Några få läkemedel bryts ned i placenta eller passerar så långsamt att endast mycket låga koncentrationer uppnås i fostrets blod. Exempel är heparin och insulin som inte passerar placenta i någon signifikant mängd.

Risk­bedömning för fostret

Alltsedan katastrofen med talidomid (Neurosedyn) i början av 1960-talet har man skärpt regelverken vid framtagning av nya läkemedel. Idag undersöks varje nytt läkemedel i reproduktionstoxikologiska studier före godkännande. Däremot gör man få läkemedelsstudier med gravida eller ammande kvinnor och därför utvecklas så gott som inga läkemedel för graviditetsspecifika tillstånd. Detta medför stora problem för både gravida och vårdgivare varför det under senare år blivit diskussion om hur forskningsläget för gravida och ammande kvinnor kan förbättras 

(2)

.

Läs mer i E21 "Inclusion of Pregnant and Breastfeeding Individuals in Clinical Trials”, under nya guidelines under utarbetande hos EMA.

Som en följd av talidomidkatastrofen inrättade man i Sverige år 1964 ett register över fosterskador, detta ingår numer i det medicinska födelseregistret hos Socialstyrelsen. Sedan 2005 finns även Läkemedelsregistret, som innehåller uppgifter över alla uttag av receptbelagda läkemedel. Med hjälp av dessa stora populationsregister kan man följa läkemedelsanvändningen hos gravida kvinnor och upptäcka eventuella fosterskador. I sådana observationsstudier kan det dock vara svårt att skilja mellan effekten av själva sjukdomen respektive av insatt läkemedel.

Klassificeringssystem

1978 skapades ett klassificeringssystem för bedömning av läkemedel under graviditet. Detta fanns fram till 2024 i Fass. Fass har dock valt att avveckla detta system i samarbete med leverantörer av journal- och beslutsstödsystem. Anledningen var att man med det förenklade klassificeringssystemet riskerade att missa viktig information som finns i den enskilda produktresumén 

(3)

. I klassificeringssystemet hade läkemedel bara en klassifikation, som alltid byggde på den allvarligaste risken, även om man ansåg att risk bara kunde föreligga endast under en viss del av graviditeten.

Fosterskador kan vara resultatet av ospecifik toxisk påverkan på vävnader som är under utveckling vid tidpunkten för läkemedelsintaget, till exempel vid behandling med cytostatika. Ibland kan enskilda organ påverkas, exempelvis tandanlag och skelett där tetracykliner kan lagras in. Effekterna på fostret beror ofta på dos och vid vilken tidpunkt under graviditeten fostret har utsatts för läkemedlet, se figur 1.

Lärdomar vid djurförsök

Djurförsök kan ge viss vägledning kring fosterskadande effekter men det är svårt att dra säkra slutsatser om huruvida ett läkemedel även har fosterskadande effekter på människa. Ett exempel är kortikosteroider som orsakar gomspalt i hög frekvens hos gnagare men där man hos människa i omfattande retrospektiva undersökningar inte har funnit något samband med fostermissbildningar.

Talidomid utgör ett exempel på motsatsen, den är kraftigt humanteratogen, det vill säga fosterskadande, hos människa men den är en mycket svag teratogen substans hos gnagare. Talidomid orsakade främst missbildningar av extremiteterna (fokomelier/‌dysmelier). Eftersom man hade utvärderat talidomid som säkert enligt dåtidens djurförsök marknadsfördes det som ett riskfritt läkemedel vid ångest och sömnstörning under graviditet.

Cirka en tredjedel av de kvinnor som använde talidomid under första trimestern födde barn med missbildning. Trots detta tog det flera år innan man utredde sambandet, vilket understryker svårigheterna vid utvärdering 

(4)

. Talidomid finns åter på marknaden, bland annat med indikation multipelt myelom, som komplement till cytostatika och som läkemedel mot lepra. Förskrivningen omges av omfattande information och kontrollåtgärder.

Bedömning av teratogenicitet

Bedömningen av ett läkemedels teratogenicitet försvåras ofta av att observerade missbildningar kan ha orsakats av andra faktorer än läkemedlet. Andelen spontana missbildningar är förhållandevis hög, cirka två procent. Ofta fordras systematiska studier av epidemiologisk karaktär för att kunna avgöra om det finns ett samband. Ytterligare en svårighet är att bedöma negativa långtidseffekter av läkemedel som inte är direkt fosterskadande i form av missbildningar 

(1)

. Även om det finns metoder för att diagnostisera och jämföra till exempel beteendestörningar är det oftast svårt att avgöra om orsaken är intrauterin exponering för ett läkemedel eller andra faktorer som själva sjukdomen som behandlas, arv och uppväxtmiljö.

Även exponering före graviditet kan medföra risk för missbildningar. Detta kan illustreras av vitamin A-syraderivatet acitretin, som kan bilda en starkt fettlöslig ester som lagras i fettvävnad och elimineras mycket långsamt, varför kvinnor uppmanas att avstå från graviditet två år efter avslutad behandling 

(3)

.

Hjälp för vårdgivare

Då det i regel saknas säker information från läkemedelsprövningar kan vårdgivare ha bra hjälp av databaser som sammanställer kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal, till exempel:

Janusinfo är Region Stockholms webbplats med kommersiellt obunden läkemedelsinformation, baserat på bland annat Socialstyrelsens omfattande hälsodataregister, framför allt det medicinska födelseregistret och läkemedelsregistret 

(5)

.

SVELIC är en svensk söksida för den norska publiceringsdatabasen RELIS, där de norska och svenska läkemedelsinformationscentralerna (ELINOR i Umeå, LUPP i Göteborg, ULIC i Uppsala, CLINT i Örebro, LiLi i Linköping, LÄIF i Lund och KAROLIC i Stockholm) publicerar oberoende evidensbaserade läkemedelsutredningar (avidentifierade) 

(6)

.

RELIS är ett nationellt nätverk av fyra regionala läkemedelsinformations- och säkerhetsövervakningscenter i Norge 

(7)

.

Information till den fertila kvinnan

Varje gång vårdgivaren skriver ut ett läkemedel som inte anses vara lämpligt under graviditet till en kvinna i fertil ålder bör frågan om familjeplanering och antikonception tas upp. Kvinnan ska veta hur hon ska hantera sin medicinering och vart hon ska vända sig om hon har en önskan att bli gravid. En kvinna med kronisk medicinering bör vara optimalt behandlad med läkemedel som anses vara lämpliga under graviditet, helst före graviditeten, eller så tidigt som möjligt vid oplanerad graviditet.

Exempel på relativt vanligt förekommande sjukdomstillstånd i den fertila populationen är:

• astma/allergi
• diabetes
• depression
• hypertoni
• tyreoideasjukdomar
• epilepsi
• Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (adhd)
• autoimmuna sjukdomar.

Folsyra

Eftersom flera studier har visat att folsyra minskar risken för ryggmärgsbråck rekommenderar Livsmedelsverket att alla som planerar att bli gravida ska ta extra folsyra i tablettform (400 mikrogram/dag) med start en månad före befruktningen och fram till 12:e graviditetsveckan 

(8)

. 

Kvinnor bör stå på en högre dos om de 

(9)

:

• tidigare har fött barn med neuralrörsdefekt

• medicinerar mot epilepsi

• har pregestationell diabetes

• har någon tarmsjukdom som minskar upptaget av folsyra.

En norsk studie talar också för att gravida kvinnors intag av folsyra under första trimestern ger en minskad risk för svår språklig försening hos barn vid tre års ålder 

(10)

.

Information till den gravida kvinnan

Kvinnan bör inte avsluta läkemedelsbehandling för ett kroniskt tillstånd utan samråd med sin behandlande läkare. Mödrahälsovården ska etablera tidig kontakt med kvinnan. Enstaka doser av potentiellt fosterskadande läkemedel utgör sällan en anledning till att avbryta en graviditet, men det kan vara en anledning till en riktad ultraljudsundersökning under andra trimestern. Ofta kan man få hjälp av fakta i läkemedlets produktresumé eller via Janusinfo. Vid all osäkerhet kring läkemedel och graviditet rekommenderas kontakt med mödrahälsovården.