Sökresultat
Innehåll
Läkemedel
Allmän gynekologi
Terapirekommendationer / Faktarutor etc.
Inledning
Många gynekologiska tillstånd kan med fördel diagnostiseras och behandlas i primärvården. Detta kapitel tar upp vanliga gynekologiska sjukdomar utifrån det huvudsymtom som patienten primärt söker för. Olika typer av behandlingar diskuteras och i den mån evidensbaserade behandlingsrekommendationer finns anges det.
Kapitlet syftar till att ge enkla riktlinjer i de fall behandling kan sättas in i primärvården. Vidare är syftet att ge tillräcklig information om mer komplicerade tillstånd för att allmänläkaren ska kunna initiera utredning, remittera vidare till gynekolog samt besvara frågor och bemöta oro angående den reproduktiva hälsan 1.
Vaginala flytningar
Differentialdiagnoser och utredning
Många kvinnor som söker för flytningar har en helt normal, fysiologisk flytning. Denna är vit, grynig, med en lätt syrlig doft. Vid ovulationstid blir flytningen klar och seg som äggvita. Vagina är koloniserad av laktobaciller som bidrar till det lokala immunförsvaret genom att sänka pH-värdet (normalt 3,8–4,2) och utsöndra ämnen som hämmar bakterietillväxt. Hos tonårsflickor och gravida kan tillväxten av laktobaciller öka så att flytningen blir riklig (så kallad cytolytisk flytning). Tillståndet försvinner spontant och kräver ingen behandling.
De vanligaste orsakerna till patologisk flytning är bakteriell vaginos (BV), candidavaginit och atrofisk kolpit. Betydligt mindre vanliga orsaker är trikomonas, klamydia, herpes, HPV (humant papillomvirus), ospecifik cervicit och främmande kropp. Flytningar hos småflickor beror oftast på en autoinfektion orsakad av hud- eller luftvägspatogener. Mindre vanliga orsaker är candida, springmask, främmande kropp och sexuellt överförda sjukdomar (STD).
Anamnestiskt bör man fråga om flytningen är färgad, vilket kan tyda på infektion eller blodtillblandning. Dålig lukt, som särskilt förekommer vid BV, och andra symtom som sveda, smärta, klåda och miktionsbesvär bör efterfrågas.
Vid undersökningen noteras om vaginalslemhinnan är inflammerad (oftast candida), förändringar på cervix, vulvaförändringar som blåsor, vårtor, eksem samt flytningens utseende. Vid atrofisk kolpit och BV är pH förhöjt i vagina (pH-sticka). Riklig, gul eller blodtillblandad flytning hos en postmenopausal kvinna bör föranleda utredning med avseende på endometriecancer.
”Wet smear” (våtutstryk för mikroskopi) ingår i primärdiagnostiken, se Faktaruta 1. Klamydiaprov bör tas frikostigt på yngre kvinnor och prov för gonorré tas vid speciell misstanke, se kapitlet Sexuellt överförbara sjukdomar avsnittet Gonorré och klamydiainfektion. På barn tas allmän odling från vaginalsekret med en fuktad bomullspinne, lämpligen med barnet halvliggande i förälderns famn. Vanligt penicillin V kan sedan ges till barnet i avvaktan på odlingssvar.
För diagnos och behandling av respektive tillstånd se Tabell 1.
Tabell 1. Vanliga tillstånd som orsakar flytningar och klåda 2, 3, 4 |
|||||
---|---|---|---|---|---|
Till-
stånd
|
Frekvens
|
Bidragande
faktorer
|
Symtom
|
Diagnostik
|
Behandling
|
vulvo-
|
Var 4:e
kvinna
drabbas
någon
gång i
fertil
ålder.
|
Graviditet,
behandling,
premenstru-
ellt, skavning
i vulva.
|
Klåda,
ibland pre-
menstruellt.
Vit flytning,
kesolik eller
ibland myck-
et sparsam.
|
Wet smear, ev
odling med resi-
stensbestämning.
Röda, inflammera-
de slemhinnor.
Vid klåda riv-
märken, ibland
fissurer.
Eksem på huden
kan förekomma.
|
|
riell va-
ginos
|
Var 10:e
kvinna
drabbas
någon
gång i
fertil
ålder.
|
Okända.
Anses inte
vara en sexu-
ellt överför-
bar sjukdom.
|
Illaluktande
flytning, sär-
skilt efter
mens och
koitus (pH-
förhöjning).
|
Oretade slem-
hinnor. Tunn,
grågul flytning.
pH > 4,5, positivt
snifftest,
wet smear.
pH < 4,5 utesluter i
princip diagnosen.
|
|
kolpit
|
50% av
kvinnor
3 år efter
meno-
paus har
atrofi.
|
Östrogen-
brist, post-
menopausalt
eller ibland
under am-
ning.
|
flytning,
torrhets-
känsla, sve-
da, irritation.
|
Tunna, sköra slem-
hinnor, petekier,
gul flytning.
Wet smear.
|
|
monas-
infek-
tion
|
Ovanligt
|
STD
|
Illaluktande
flytning, klå-
da, irrita-
tion.
|
Vaginalslemhinnan
röd, irriterad, pete-
kier. Gul-grön flyt-
ning. Wet smear.
|
|
Akut
|
Klamy-
dia vanli-
gast hos
kvinnor
< 25 år.
Incidens
35/1 000/
år.
|
Klamydia
vanligaste
orsaken.
Ibland andra
agens (myko-
plasma, go-
norré).
|
Flytning,
uretritsym-
tom,
buksmärtor.
|
Ömhet över cervix
som kan vara lätt-
blödande.
PCR (urin/cervix-
sekret).
|
|
Kronisk
cervicit
|
Hos
kvinnor
> 30 år.
|
Oklart,
ibland STD.
|
Konstant,
slemmig,
färglös eller
grågul, lukt-
lös flytning.
|
Portio förstorad.
Cervixdysplasi och
STD bör uteslutas.
|
|
herpes
|
30% har
HSV-2-
antikrop-
par.
|
STD
|
Blåsor, smär-
ta, dysuri.
|
Virusisolering från
blåsbotten.
|
|
simplex
(kro-
niskt
eksem)
|
Okänd
|
Candida.
Kontakt-
allergi.
|
Klåda.
|
Eksem i vulva.
Biopsi
(svampfärgning).
|
|
sclero-
sus
fläcks-
sjuka”)
|
Drabbar
alla
åldrar.
|
Okänt
|
Klåda, sär-
skilt natte-
tid.
|
Vita områden med
hyperkeratos alter-
nativt tunn hud
med petekier, sär-
skilt över klitoris
och labiae. Syne-
kier. Biopsi.
|
|
Kondy-
lom/ VIN
|
HPV-vi-
rus finns
hos ca
20% av
unga
kvinnor.
VIN är
mycket
ovanligt.
|
Spetsiga
kondylom
oftast sym-
tomlösa
(kosmetiskt
problem).
Platta kon-
dylom och
VIN ger klå-
da, irritation.
|
Pensling med ättik-
syra (5%).
VIN ger persisteran-
de förändringar
(multipla, rodnade,
svagt pigmentera-
de eller hyperkera-
totiska papler).
Biopsi.
|
|
|
a. Effektiv enligt Clinical Evidence.
b. Troligen effektiv enligt Clinical Evidence.
c. Inte effektiv enligt Clinical Evidence.
|
Symtomatisk behandling
Vid BV minskar besvären, särskilt den dåliga lukten, om pH i vagina sänks. Surgörande medel för vaginalt bruk kan användas för att tillfälligt minska besvären, men botar inte infektionen. Observera att pH-värdet sannolikt har en liten betydelse för uppkomsten av candidainfektion, vilket betyder att surgörande behandling inte minskar risken för candida eller påverkar besvären. Laktobacillpreparerade tamponger saluförs i syfte att återställa den vaginala bakteriefloran. Studier har dock inte kunnat visa att de botar eller minskar förekomsten av BV.
Klåda i underlivet
Differentialdiagnoser och utredning
Den vanligaste orsaken till akut påkommen klåda i vulva är en candidavulvovaginit. Ofta är slemhinnorna i vulva och vagina svullna och ilsket rodnade. Flytning kan förekomma och den är då vit, kesolik eller mera tunnflytande. Diagnosen ställs enklast med wet smear, se Faktaruta 1. En annan orsak till hastigt påkommen klåda kan vara skov av genital herpes. Blåsor på rodnad botten ses då i vulva och ibland på portio. Blåsor i uretra kan ibland orsaka miktionssvårigheter.
Kroniskt återkommande klåda beror oftast på candidainfektion, men kan ibland orsakas av en allergisk reaktion, t ex mot tvål, tvättmedel och inkontinensskydd. Allergi mot candida förkommer liksom allergi mot lokala svampmedel och diagnosen kan då vara svår att ställa.
Vid kronisk mer eller mindre konstant klåda är det viktigt att efterhöra och undersöka om det finns hudförändringar på resten av kroppen. Psoriasis och andra dermatoser kan vara lokaliserade till vulva. Den vanligaste dermatosen i vulva är lichen sclerosus. En tumregel är att ospecifikt eksem, ibland orsakat av långvarigt kliande (lichen simplex), oftast är asymmetriskt, medan lichen sclerosus och svampeksem är symmetriska.
Andra, mindre vanliga orsaker till vulvaklåda hos kvinnor i fertil ålder är skabb, flatlöss och kondylom. Hos den postmenopausala kvinnan kan atrofiska förändringar orsaka klåda. Vulvacancer och VIN (skivepiteldysplasier i vulva) har ofta klåda som huvudsymtom och bör alltid finnas i åtanke. Vid lichen sclerosus är risken för vulvacancer förhöjd.
Hos barn kan vulvaklåda orsakas av bakteriella infektioner med hud- eller luftvägspatogener (se Vaginala flytningar, ovan), springmask eller mollusker.
Biopsi är en viktig del av diagnostiken vid vulvaförändringar. En hudstans kan med fördel användas, efter lokalanestesi med EMLA (lidokain, prilokain) kräm, och/eller en fin subkutan nål. Biopsi är nödvändig vid misstanke om malignitet och är användbar för att särskilja eksem, svampeksem och lichen sclerosus. I det senare fallet måste svampfärgning begäras på remissen.
För diagnos och behandling av respektive tillstånd se Tabell 1.
Symtomatisk behandling
I många fall finner man ingen etiologi till vulvaklådan och då är symtomatisk behandling det enda man kan erbjuda. En grundregel vid alla kroniska klådtillstånd är att undvika överdriven hygien. Tvättning med tvål och vatten förvärrar de flesta klådtillstånd. Man kan därför rekommendera att patienten tvättar sig med barnolja i underlivet. Vid dusch stryks ett skyddande skikt med olja på vulva innan hela kroppen duschas. Varma, täta kläder och skavning från underkläder kan förvärra klådan.
Vid misstanke om allergiska reaktioner bör bomullstrosor och tvättmedel med låg risk för allergier användas. Antihistamin till natten och kortisonkräm under begränsade perioder kan behövas för att lindra svåra besvär. Ibland kan besvären bero på ”överdriven behandling” med olika krämer, svampmedel m m som pågått under lång tid och patienten behöver då stöd och hjälp att successivt avveckla dessa och förmå sig till att låta underlivet vara ifred. Det kan kräva stort tålamod av både patient och läkare men på sikt brukar besvären minska.
Blödningsrubbningar
En normal menstruation varar 3–8 dagar, med en menscykel på 21–35 dagar. Hos den enskilda kvinnan brukar menscykeln variera med högst 3–4 dagar. Ägglossning sker 12–16 dagar före väntad mens. Menstruation inträffar när progesteronnivån plötsligt sänks och är alltså en bortfallsblödning.
Blödningsrubbningar kan delas in i riklig menstruation, olaga blödning, anovulatorisk blödning och postmenopausblödning.
- Vid riklig menstruation är blödningarna rikliga och/eller långvariga, men regelbundna.
- En olaga blödning kan komma en enstaka gång eller upprepas utan bestämt mönster och kommer alltså på ”fel” tid.
- Anovulatorisk blödning är en riklig, långvarig blödning som kommer efter ett förlängt intervall och är vanlig hos den unga kvinnan efter mensdebut samt hos kvinnor åren före menopaus.
- Postmenopausblödning är en blödning efter klimakteriet (> 1 år efter den sista menstruationen).
Utredning och behandling av olika blödningsrubbningar blir därför avhängig av kvinnans ålder, blödningsmönster och typ av eventuell antikonception.
Diagnos och behandling
Långvarig och/eller riklig menstruation
Upplevelsen av menstruationens mängd är individuell. De flesta kvinnor blöder 30– 40 ml i samband med mens, > 80 ml brukar betecknas som riklig. Då behövs ofta byte av mensskydd nattetid och det bildas klumpar av blod. Trötthet, järnbrist och/eller anemi är vanligt. Ofta hittar man ingen orsak men kopparspiral eller myom kan bidra till den rikliga blödningen. Medfödda koagulationsrubbningar, till exempel von Willebrands sjukdom kan förekomma och då finns specifik behandling.
Se Tabell 2 för vilken medicinsk behandling som föreslås vid rikliga menstruationer.
Tabell 2. Medicinsk behandling vid rikliga menstruationer för att minska blödningsmängden 5, 6, 7 |
|
---|---|
Läkemedel
|
Behandlingens effekt
|
Tranexamsyra (fibrinolyshämmare) tabletter eller
brustabletter 1–1,5 g 3–4 gånger/dygn, max 6 g/dygn
|
Effektiv
|
Effektiv
|
|
Järnpreparat, se kapitlet Anemi, avsnittet Järnbrist-
|
Effektiv vid anemi
|
Kombinerade p-piller
|
Obedömbar/placebokontrollerade studier saknas.
Erfarenhetsmässigt god effekt.
|
Obedömbar/placebokontrollerade studier saknas.
Erfarenhetsmässigt god effekt.
|
|
a. Minskar blödningsmängden jämfört med placebo, måttlig evidens 8.
|
Olaga blödningar
Stänkblödning, dvs sparsam blödning, förekommer ofta under p-pilleranvändning speciellt under de första månadernas användning, se kapitlet Antikonception och aborter, avsnittet Blödningsrubbningar. Risken är större i början av perioden och vid oregelbundet tablettintag. Stänkblödning är även vanligt under de 3 första månadernas användning av hormonspiral.
Premenopausalt förekommer ofta premenstruella småblödningar som ett tecken på relativ progesteronbrist vid gulkroppsinsufficiens. Efter ägglossning uppträder ibland en kortvarig blödning 1–2 dagar mitt i cykeln vilket är normalt och inte kräver någon åtgärd.
Genombrottsblödning är riklig och uppkommer efter långvarig stimulering av livmoderslemhinnan, som till slut avstöts, t ex anovulatorisk blödning eller blödning under p-pillerbehandling.
Viktiga orsaker till olaga blödning är klamydiainfektion, speciellt hos yngre kvinnor, samt graviditet. Vid benigna polyper i cervix kan blödning också förekomma. Småblödningar eller blodig flytning kan vara debutsymtom vid cervixcancer liksom kontaktblödning vid samlag, lyft och krystning (se ). Olaga blödning kan också vara ett symtom på endometriecancer. Risken för denna typ av cancer ökar efter 45 års ålder. Ovarialcancer kan också debutera med blödningar, se . För behandling vid olaga blödningar, se Terapirekommendation 1.
Terapirekommendation 1. Behandling vid olaga blödningar |
|
---|---|
Unga kvinnor
|
Tänk alltid i första hand på möjligheten av graviditet, genital infektion eller dysplasi,
därefter eventuell behandling
|
Anovulatorisk blöd-
ning hos tonåring
|
|
Mellanblödning
|
|
Olaga blödning
|
|
Olaga blödning
|
|
Kontaktblödning
|
|
Kvinnor före menopaus |
|
Premenstruella
småblödningar
|
|
Kontaktblödningar
|
|
Övriga olaga
blödningar, inkl
anovulatoriska
blödningar
|
|
Om blödningarna inte normaliseras vid hormonbehandling; remittera vidare. Indikationen för endometrie-
|
|
Postmenopaus-
blödning
|
Blödning som inträffar > 1 år efter menopaus ska betraktas som endometriecancer tills
motsatsen bevisats
|
Faktaruta 2. Hur ges cykliskt gestagen? |
---|
Vid blödningar med visst mönster, t ex premenstruella småblödningarGe gestagen – medroxiprogesteron (Provera) eller noretisteron (Primolut-Nor) 5 mg 2 gånger/dag med början dag 16, dvs 10 dagar före väntad ”riktig” mens. Fortsätt behandlingen i 10 dagar, dvs dag 16–25. Några dagar efter avslutad behandling kommer blödningen som blir dag 1. Upprepa gestagenbehandlingen dag 16–25 i ytterligare minst 2 cykler. Vid riklig långvarig blödning utan mönsterBörja direkt med gestagen, t ex medroxiprogesteron eller noretisteron 5 mg 2 gånger/dag i 10 dagar (räknas som dag 16–25). Blödningen upphör troligen efter några dagar och återkommer några dagar efter avslutad behandling. Upprepa ytterligare minst 2 cykler. |
För regelbundna menstruationer krävs ägglossning. Anovulatoriska blödningar förekommer fysiologiskt efter mensdebut hos unga kvinnor och även hos kvinnor före menopaus. Dessa blödningar är alltid smärtfria och kan vara mycket rikliga. Vid långvarig östrogenpåverkan utan ägglossning produceras inget progesteron som gör att slemhinnan avstöts. Så småningom blir livmoderns slemhinna då så tjock att den fläckvis går i nekros. Samtidigt som delar av slemhinnan växer till avstöts andra nekrotiserade delar. Ibland bildas en enkel hyperplasi.
Den unga kvinnan som söker för riklig smärtfri blödning, ofta klumpvis, som aldrig haft menssmärtor och som är trött, yr och har anemi är en typisk patient liksom 45-åringen med långdragna rikliga oregelbundna blödningar. Båda kan behandlas med cykliskt gestagen (se Faktaruta 2) i det första fallet kan man avstå från gynekologisk undersökning om inte graviditetsmisstanke finns.
Postmenopausblödning
Mensliknande blödning inom 1 år efter sista mens behöver inte utredas. Småblödningar under de första 6 månaderna av kontinuerlig kombinerad hormonterapi (se Terapirekommendation 2) kan också accepteras utan vidare utredning. Blödning från tarm eller urinvägar kan ibland tolkas som vaginal blödning.
Terapirekommendation 2. Klimakteriet 11, 14 |
|
---|---|
Vasomotoriska symtom |
|
Vid kvarvarande
livmoder
|
Sekventiell behandling
Kontinuerlig kombinerad behandling
|
Utan kvarvarande
livmoder
|
|
Urogenitala besvär
|
|
Postmenopausblödning innebär blödning som uppträder > 12 månader efter sista mens. Den vanligaste orsaken är atrofiska lättblödande slemhinnor med eller utan samtidig infektion alternativt cervix- eller endometriepolyp. Andra tänkbara orsaker är behandling med östrogen, även östriol, se avsnittet Behandlingsrekommendationer. Risken för malignitet ökar med åldern. I 65-årsåldern har färre än 10 % med postmenopausblödning cancer i livmodern, medan 60% förklaras av detta vid 85 års ålder. Ovarialcancer och cervixcancer kan också ge blödningar efter menopaus.
Oavsett om man vid gynekologisk undersökning finner trolig förklaring till blödningen eller inte, krävs endometriediagnostik för att utesluta cancer i livmodern. Med ultraljudsundersökning via slidan kan tjockleken av livmoderns slemhinna mätas. En tunn slemhinna < 4 mm talar emot cancer. Endometriebiopsi med histologisk undersökning är tillräckligt för att utesluta endometriecancer.
Endometriecancer
Vid 75 års ålder förekommer cancer i endometriet hos 1 %. Denna cancerform är vanligare hos kvinnor som inte fött barn, vid fetma, diabetes och vid östrogenbehandling utan gestagentillägg 8. Det är extremt sällsynt med denna cancerform före 40 års ålder, men kan förekomma vid uttalad fetma.
Debutsymtom är i 70 % av fallen blödningar. Illaluktande blodiga flytningar kan förekomma ibland liksom menstruationsliknande smärtor. Förstadier till cancer i livmoderkroppen är hyperplasi med olika grader av cellförändringar.
Behandlingen vid precancerösa tillstånd och vid konstaterad cancer i livmoderkroppen är bortoperation av livmoder och i vissa fall äggstockar. Ibland kompletteras operationen med strålbehandling. Prognosen vid tidig upptäckt är god. Vid lokaliserad tumör till livmoderkroppen är 5-årsöverlevnaden nära 90 %.
Patologiskt cytologprov
Screening och prevention
Alla kvinnor i Sverige mellan ca 25 och 60 års ålder kallas regelbundet till cytologprovtagning, vanligen vart 3:e år. Dessutom tas ett ansenligt antal extra prov, oftast på patientens begäran. Av ca 800 000 smear som tas årligen i Sverige innehåller ungefär 4% atypiska celler och knappt 1 % medelsvår till svår dysplasi. Införandet av den gynekologiska hälsokontrollen på 60-talet har halverat incidensen av cervixcancer.
HPV-infektion är den viktigaste etiologiska faktorn vid cervixdysplasi, och HPV kan återfinnas i majoriteten av cervixcancrar (100 % av skivepitelcancer och 70 % av adenocarcinom) 1. Särskilt HPV 16 och 18 har onkogen potential och båda ger platta kondylom som är synliga först efter ättiksyrapensling. HPV-typning ökar sensitiviteten när det gäller att upptäcka förstadier till cervixcancer, men denna används inte rutinmässigt. Observera att extra cytologprovskontroller inte är indicerade om patienten endast har spetsiga kondylom i vulva.
Två vaccin är godkända för vaccination av flickor, helst före sexualdebut. Gardasil har god effekt mot HPV 16 och 18, men även mot HPV 6 och 11 som orsakar spetsiga kondylom. Visst korsskydd finns även mot HPV 31 som är en onkogen typ. Cervarix har, förutom god effekt mot HPV 16 och 18, korsskydd mot de onkogena HPV-typerna 31, 33 och 45. Från och med 2010 ingår vaccination mot HPV i det allmänna vaccinationsprogrammet för flickor 10–12 år. Se vidare i kapitlet Vaccination av barn och ungdomar.
Provtagningsteknik
Portio ska inte torkas av och instrument utan glidslem används. Alltför blodrikt preparat försvårar bedömningen. Det är därför inte lämpligt att ta cytologprov under pågående blödning. Prov tas med spatel och/eller borste från portioytan och cervixkanalen. Preparatet stryks ut på objektglas och fixeras direkt. Provet är inte fullständigt utan endocervikala celler. Om cervixkanalen är trång och transformationszonen inte är synlig är det viktigt att provet tas tillräckligt långt in i cervixkanalen, helst med borste. Vid graviditet används dock bomullspinne eftersom cervix då är extra lättblödande.
Vad betyder cytologprovsvaret?
Atypier kan vara reversibla och förekommer ibland parallellt med inflammatoriska eller atrofiska förändringar. Cytologprovet blir oftast normalt efter behandling av infektionen med till exempel klindamycin vagitorier i 3 dagar, alternativt lokal östrogenbehandling. Nytt prov tas efter 1 månad. Om atypin kvarstår ska patienten utredas med kolposkopi av gynekolog. Dysplasier (CIN 1–3) ska utredas med kolposkopi och riktade provexcisioner, alternativt diagnostisk laser- eller LEEP-kon (diatermi).
Kontaktblödning
Symtomet kontaktblödning (samlagsblödning) förknippas av många patienter med cellförändringar och cancer, och patienter med dessa besvär ger ofta uttryck för stor oro.
Cervixdysplasier orsakar inte kontaktblödningar, däremot kan invasiv cervixcancer göra det. Dessutom finns en rad andra orsaker till kontaktblödningar, t ex cervicit, cervixpolyp, exofytiska portiokondylom eller hormonpåverkan. Vid misstanke om cervicit bör klamydia uteslutas (se ovan och kapitlet Sexuellt överförbara sjukdomar, avsnittet Klamydiainfektion). Cervixpolyper är lätta att avlägsna genom torkvering med ringtång. Portiokondylom kan avlägsnas med laser eller diatermi. P-piller gör att transformationszonen förflyttar sig ut på portioytan, varvid cylinderepitelet blir synligt som en ektopi. Den är ofta lättblödande. Samma fenomen kan iakttas vid graviditet.
Vid kontaktblödning utan annan förklaring eller vid persisterande kontaktblödningar trots behandling av till exempel en cervicit eller polyp, måste cervixcancer uteslutas. Detta kan inte göras enbart med cytologprov eftersom falskt negativa prov förekommer i upp till 10 %. Sensitiviteten för dysplasier är alltså större än för invasiv cervixcancer. Debutsymtomet kan också vara oprovocerade mellanblödningar eller missfärgade flytningar. En endocervikalt växande tumör kan länge vara helt utan symtom och upptäcks ibland pga att cervix är breddökad och tunnformad vid bimanuell palpation.
Cervixcancer
Utredningen av misstänkt cervixcancer görs på kvinnoklinik och inkluderar kolposkopi och biopsier. Cervixcancer drabbar både fertila och postmenopausala kvinnor och ca 60 % är postmenopausala vid diagnos. Förstadiet (cervixdysplasi) kan upptäckas upp till 10 år tidigare och riskfaktorn är densamma, dvs infektion med HPV. Det är inte ovanligt att kvinnor med cervixcancer av någon anledning inte deltagit i screeningprogrammet eller att det förekommit oklara atypier i tidigare cytologprov. Behandlingen av cervixcancer är i de flesta fall kirurgisk och innefattar en utvidgad, total hysterektomi samt avlägsnande av båda ovarierna 8. Östrogensubstitution är inte kontraindicerad efter cervixcancer (skivepitelcancer), eftersom denna cancerform inte påverkas av hormonella faktorer. De flesta fall av cervixcancer upptäcks i tidiga stadier och 5-årsöverlevnaden vid lokaliserad tumör i cervix är 90–100 %.
Utebliven mens
Primär amenorré betyder utebliven mens-start hos en 16-årig eller äldre flicka med normala sekundära könskaraktäristika eller hos en 14-årig eller äldre flicka utan normala könskaraktäristika.
Sekundär amenorré betyder utebliven mens under > 3 månader hos en kvinna i fertil ålder som tidigare menstruerat. Oligomenorré är menstruationer ≥ 6 veckors mellanrum. Orsakerna till sekundär amenorré och oligomenorré är desamma och tillstånden utreds på samma sätt (amenorré efter 6 månader).
Vid sekundär amenorré återkommer menstruationerna oftast spontant, men i många fall finns en oro för fertiliteten. Ibland kan en underliggande endokrin sjukdom påvisas och den kan medföra fertilitetsproblem men också hälsoproblem pga över- eller underproduktion av östrogen.
Differentialdiagnoser och utredning
Inte sällan söker patienten efter att ha slutat med p-piller, kanske i syfte att bli gravid, och upptäcker då att menstruationerna inte kommer igång. I de fall menstruationerna inte återkommer inom 6 månader är orsaken till mensrubbningen inte p-pillren. Dessa har endast maskerat en underliggande endokrin åkomma. Utredning bör startas efter 6 månaders amenorré och det gäller även efter p-piller-bruk. P-spruta kan ge upp till 1 års amenorré och det är lämpligt att starta utredning 9–12 månader efter den sista sprutan.
Observera att amenorré förekommer vid användning av alla typer av hormonella preventivmedel, men är särskilt vanligt vid p-spruta (ca 50 %) och hormonspiral (ca 20 %). Det är en förväntad hormonell effekt och kräver ingen utredning eller åtgärd.
De vanligaste orsakerna till sekundär amenorré/oligomenorré är polycystiskt ovarialsyndrom (PCOS), hypotalam amenorré och hyperprolaktinemi. Därnäst kommer prematur ovariell insufficiens. Dessa tillstånd kan i regel diagnostiseras och skiljas åt med hjälp av anamnes och hormonprover. Graviditetstest tas alltid i början av utredningen. Kroppsvikt för bedömning av BMI ska också alltid ingå. I Tabell 3 presenteras ”typ-svar” på hormonproverna vid de fyra vanligaste endokrina rubbningarna som orsakar amenorré.
Tabell 3. Provsvar vid endokrina rubbningar 1 |
||||
---|---|---|---|---|
Hormonprov
|
PCOS
|
Hypotalam
amenorré
|
Hyperprolaktinemi
|
Prematur
ovariell
insufficiens
|
S-FSH
|
Normalt/lågt
|
Normalt/lågt
|
Normalt
|
Högt
|
S-LH
|
Normalt/högt
|
Normalt/lågt
|
Normalt
|
Normalt/högt
|
S-Prolaktin
|
Normalt/i överkant
|
Normalt
|
Högt
|
Normalt
|
S-TSH
|
Normalt
|
Normalt
|
Normalt/högt
|
Normalt
|
S-SHBG
|
Lågt
|
Normalt
|
Normalt
|
Normalt
|
S-Testosteron
|
Normalt/i överkant
|
Normalt
|
Normalt
|
Normalt
|
För bedömning av den endogena östrogenproduktionen kan ett så kallat gestagentest göras. Detta är positivt om en gestagenkur på 10 dagar orsakar en efterföljande blödning och är då tecken på att tillräckligt höga östrogennivåer finns för en biologisk effekt.
De vanligaste orsakerna till primär amenorré är missbildningar och/eller kromosomrubbningar. Utredningen görs av specialist i gynekologi och kompletteras då med en kromosomanalys och ett östrogen-gestagen-test. Dessutom finns en rad ovanliga orsaker både till primär och sekundär amenorré, vilka tas hänsyn till vid specialistbedömning 1.
Diagnos och behandling
För behandling av amenorré, se Terapirekommendation 3.
Terapirekommendation 3. Amenorré 10 |
|
---|---|
PCOS
|
|
Hypotalam amenorré
|
|
Hyperprolaktinemi
|
|
Prematur ovariell
insufficiens
|
|
a. Troligen effektiv behandling enligt Clinical Evidence.
b. Effektiv behandling enligt Clinical Evidence.
|
PCOS
Symtomatologin varierar och enligt nya diagnoskriterier ska 2 av 3 symtom/fynd finnas för diagnos. De 3 möjliga symtomen/fynden är oligo- eller amenorré, klinisk eller biokemisk hyperandrogenicitet och polycystiska ovarier (PCO, ultraljudsdiagnos). Etiologin är oklar men både genetiska faktorer och miljöfaktorer har betydelse, och hälften av kvinnorna som får diagnosen är feta.
Oligo-/amenorré, med oro för fertiliteten, eller hirsutism är de vanligaste orsakerna till att patienten söker läkare primärt. Behandlingen inriktas på det symtom som patienten för tillfället anser vara det största problemet. Vid övervikt är viktreduktion den allra mest väsentliga åtgärden eftersom det i sig kan göra att tillståndet förbättras 9.
Kvinnor med PCOS diagnostiseras och behandlas oftast av gynekolog, som vid fertilitetsproblematik kan behandla med ovulationsstimulerande läkemedel. Dessa har god effekt vid PCOS och det finns också ett starkt vetenskapligt underlag för att klomifen i kombination med metformin återställer ovulationerna.
I de fall hirsutism är det centrala symtomet används i första hand ett östrogenprofilerat p-piller, t ex Yasmin eller Desolett.
Eftersom det vid PCOS och fetma föreligger relativt höga nivåer av östrogen, och frånvaro av progesteron, måste regelbundna avstötningsblödningar åstadkommas för att skydda mot uppkomst av endometriecancer. Cyklisk gestagenbehandling rekommenderas därför till kvinnor som inte önskar någon annan behandling.
Hirsutism
Hypertrikos (ökad behåring generellt) är vanligt hos vissa befolkningsgrupper, t ex sydeuropéer, och detta är inte tecken på hormonell rubbning. De flesta kvinnor som söker läkare för hirsutism har i själva verket en genetisk hypertrikos. Med hirsutism menas ökad behåring av manlig typ, dvs skäggväxt, ”raggarsträng” på magen, hår på bröstet och insidan av låren. Den vanligaste orsaken till hirsutism är PCOS. Vid PCOS kan ett östrogenprofilerat p-piller ha god effekt på hirsutismen.
Tillståndet bör utredas och behandlas av eller i samråd med gynekolog.
PCOS och metabola syndromet
Det finns ett påvisat samband mellan PCOS och det metabola syndromet, dvs hypertoni, hyperlipidemi och typ 2-diabetes, särskilt vid samtidig fetma. Ofta söker patienten för menstruationsstörning och/eller hirsutism. Den primära utredningen bör, förutom hormonprover, omfatta kontroll av blodtrycket samt analys av blodfetter, P-glukos och P-insulin. Ibland behöver peroral glukosbelastning göras.
Utredning och behandling av PCOS sker primärt av gynekolog. Eftersom PCOS innebär ökad risk för hjärt-kärlsjukdom behöver dessa patienter följas upp regelbundet i primärvården avseende riskfaktorer. Viktreduktion är central i behandlingen av obesa PCOS-kvinnor. Det finns inga studier som visar effekt av viktreducerande läkemedel vid PCOS.
Hypotalam amenorré
Hypotalam amenorré orsakas oftast av hård fysisk träning och/eller viktnedgång. I extremfallet är orsaken anorexi. Patienten är oftast en ung kvinna. Stress kan också vara en utlösande faktor, men ibland finner man ingen konkret orsak.
Ovulationerna återställs i regel om träningsintensiteten minskas och vikten ökar. Om patienten haft amenorré under längre tid än 1 år ska DEXA-mätning göras för kontroll av bentäthet, alternativt ges östrogenbehandling i form av p-piller eller hormonell terapi (HRT). Eftersom patienten i regel är i en ålder då hon normalt ska bygga upp sitt skelett (peak bone mass), är det extra viktigt att det inte går alltför lång tid med låga östrogennivåer.
Hyperprolaktinemi
Under amning finns en fysiologisk hyperprolaktinemi som orsakar amningsamenorré. Ibland finns dock en överproduktion av prolaktin utan föregående graviditet och då är orsaken ofta ett s k mikroadenom vilket diagnostiseras med MR-undersökning av hypofysen. Vissa läkemedel, t ex neuroleptika och antiepileptika, kan ge hyperprolaktinemi. Hypotyreos kan också orsaka en sekundär hyperprolaktinemi som normaliseras vid behandling.
Patienter med hyperprolaktinemi söker oftast för amenorré och/eller galaktorré. Ibland förekommer dock spontan eller provocerad galaktorré utan förhöjt prolaktin, särskilt hos kvinnor som tidigare fött barn.
Behandlingen är medikamentell, även vid påvisat mikroadenom, och utgörs av dopaminagonister. Fertiliteten återställs med denna behandling. Patienterna utreds och behandlas av gynekolog eller endokrinolog (se om hypofystumörer i kapitlet Kortikosteroider och hypofyshormoner, avsnittet Hypofyssjukdomar).
Prematur ovariell insufficiens
Om amenorré inträffar före 40 års ålder och man kan påvisa att orsaken finns på ovariell nivå benämns den prematur ovariell insufficiens. Tillståndet fluktuerar ofta och hos 90 % kan ingen underliggande orsak påvisas. Dessa patienter bör handläggas av gynekolog. I sällsynta fall är orsaken att patienten har så kallad Turner-mosaik i sin kromosomuppsättning (Turners syndrom). Det innebär att det både finns celler med XO- och XX-uppsättning av könskromosomer. Därför ingår alltid kromosomutredning.
Östrogensubstitution kan rekommenderas fram till 50-årsåldern för att minska risken för osteoporos. Detta gäller också kvinnor som av olika benigna anledningar fått båda sina ovarier avlägsnade kirurgiskt. Vanliga östrogenpreparat för klimakteriebesvär används. Den nya lagen om äggdonation gör att kvinnor med ovariell insufficiens numera har en möjlighet att kunna bli biologiska mödrar.
Vid iatrogen prematur menopaus (efter kirurgi eller cytostatikabehandling) görs ibland ovulationsstimulering i förväg varefter äggen kan bevaras nedfrysta för senare IVF-behandling.
Klimakteriebesvär
Det normala klimakteriet
Blödningsrubbningar beroende på ovariell svikt är vanliga under åren före menopaus. Dessutom drabbas 50–75 % av alla kvinnor i denna ålder av vasomotoriska besvär som värmevallningar, svettningar och hjärtklappning. Besvären är i regel mest uttalade nattetid och sömnstörningar är vanliga, ibland med sekundära problem som nedstämdhet och koncentrationssvårigheter. Menstruationerna upphör vid 45–55 års ålder (median 51,5 år), men besvären kan börja flera år innan. Av de kvinnor som har besvär är 80 % besvärsfria efter 5 år, men en mindre grupp kvinnor fortsätter att svettas i 10–20 år eller längre. Låga östrogennivåer är en känd riskfaktor för osteoporos och incidensen av frakturer ökar markant efter klimakteriet 1.
Symtom på urogenital atrofi förekommer hos 20–50 % av alla kvinnor. Typiska symtom är torrhetskänsla, smärtor vid samlag, ytliga blödningar, flytning pga infektion (atrofisk kolpit, se Tabell 1), miktionssveda och trängningar. Den högsta förekomsten av besvär rapporteras några år efter menopaus och den urogenitala atrofin är, till skillnad från andra klimakteriesymtom, bestående om den inte behandlas. Den subjektiva upplevelsen av symtom kan dock förändras med tiden.
Diagnos och indikationer för behandling
En typisk anamnes räcker för diagnos av klimakteriebesvär, och hormonprover såsom t ex S-FSH, behövs inte. Ibland kan det dock vara indicerat att ta tyreoideaprover om det finns andra symtom, förutom svettningar, som leder tankarna till tyreotoxikos. Blodmalignitet kan också orsaka nattliga svettningar, men då förekommer även andra symtom.
Vasomotoriska symtom (svettningar och värmevallningar) som försämrar livskvaliteten, är den enda godkända indikationen för hormonell substitutionsbehandling 11. Förebyggande behandling, t ex mot hjärt-kärlsjukdom, är inte en godkänd indikation. HRT från menopaus och några år framåt kan ge en positiv nytta-riskbalans men några särskilda behandlingsrekommendationer för denna grupp finns inte 12.
Women Health Initiative kunde också visa att livskvaliteten inte förbättrades med HRT hos postmenopausala kvinnor utan klimakteriesymtom. Det finns inget vetenskapligt underlag för att HRT skulle minska risken för depression efter menopaus. Däremot har en förbättrad livskvalitet kunnat påvisas hos kvinnor som fått behandling mot klimakteriebesvär, sannolikt pga förbättrad sömn.
Risker och kontraindikationer vid HRT
Det finns ett starkt vetenskapligt underlag för att kombinerad HRT måttligt ökar risken för bröstcancer vid 5 års behandling eller mer. I absoluta tal (baserat på alla idag tillgängliga studier) ökar risken från 7 % hos obehandlade kvinnor i åldern 50–75 år till 9 % vid 5–10 års behandling i samma åldersgrupp. Efter avslutad behandling återgår risken till basnivå inom 5 år.
Kvinnor med tidigare bröstcancer avråds från all HRT. Försiktighet rekommenderas om kvinnan har ärftlighet för bröstcancer. Tidigare långvarigt p-pillerbruk har i begränsade studier visats kunna öka risken för bröstcancer vid HRT, men här behövs flera studier, se även kapitlet Sjukdomar i bröstkörteln, avsnittet Maligna brösttumörer. Mammografi rekommenderas med 2-årsintervall vid behandling med HRT. Vaginal behandling mot atrofibesvär ökar inte risken för bröstcancer och kan förskrivas även till bröstcanceropererade. Undantag är kvinnor som behandlas med aromatashämmare (t ex anastrozol).
Det finns ett starkt vetenskapligt underlag för att HRT (både kombinationsbehandling och östrogen enbart) ökar risken för blodpropp och stroke. Risken förefaller vara störst i början av behandlingen och sannolikt finns individuella riskfaktorer. Tidigare genomgången tromboembolisk sjukdom, känd koagulationsdefekt eller andra tillstånd som ökar trombosrisken är därför kontraindikationer. Det är viktigt att informera patienten om att HRT bör sättas ut vid långvarig immobilisering och 4–6 veckor innan kirurgiska ingrepp.
Behandlingsrekommendationer
Läkemedelsverket publicerade 2004 följande rekommendationer för behandling med medelpotenta östrogener 11.
- Behandlingen ges med lägsta effektiva dos (börja med 0,5–1 mg östradiol),
utsättningsförsök görs årligen och behandlingen avslutas inom 5 år. Regelbundna mammografiundersökningar rekommenderas. - Kvinnor som genomgått hysterektomi ska ta enbart östrogen.
- Under åren närmast menopaus ger sekventiell behandling bäst blödningskontroll.
- 1–2 år efter menopaus kan en sekventiellt utglesad regim med östrogen kontinuerligt och gestagen i 14 dagar, varannan eller var tredje månad, ges. Om kvinnan har starka önskemål om att slippa blödningar kan kontinuerlig kombinerad behandling ordineras.
- Östrogen är inte förstahandsbehandling vid osteoporos i klimakteriet och bör användas endast vid samtidiga klimakteriebesvär.
Östrogenbehandling, oavsett kombination med gestagen eller inte, och oavsett regim och tillförselsätt, har god effekt mot svettningar och värmevallningar (evidensstyrka 1 enligt SBU) 13. Östrogenbehandling kan ges både transdermalt, i form av gel eller plåster, och peroralt. Vid transdermal behandling undviker man första passagen i levern, men för friska kvinnor finns det ingen dokumenterad skillnad i effekt. Transdermal behandling är dyrare än peroral. Gestagenet kan tillföras i form av tabletter, eventuellt i en fast kombination, eller via en hormonspiral. Vid gestagenbiverkningar (humörförändringar/bröstspänningar) kan utglesad, sekventiell terapi fungera bäst. Byte av gestagentyp kan också prövas alternativt att sänka östrogendosen. Dosen 10 mg medroxiprogesteronacetat (MPA) motsvarar 1 mg noretisteronacetat (NETA) vad gäller effekt på endometriet.
Tibolon är en syntetisk steroidprekursor som har östrogena, gestagena och androgena effekter. Den är dyrare än konventionell östrogenbehandling, men kan vara ett andrahandsalternativ vid humörbiverkningar eller vid libidostörningar. Tibolon ger en blödningsfri behandling och insätts tidigast 2 år efter menopaus.
Lågdos östrogenbehandling används mot urogenitala besvär som beror på atrofiska slemhinnor, så som sveda, samlagssmärta, urinträngningar och urinvägsinfektioner. Vid peroral behandling med östriol finns en liten ökad risk för endometriehyperplasi, men gestagentillägg anses inte behövas. I stället rekommenderas i första hand lokalbehandling (se Terapirekommendationerna, ovan).
Utsättning kan ske på det sätt som kvinnan önskar. Enligt randomiserade studier är det ingen skillnad vad gäller återfall av symtom eller återupptagande av behandlingen mellan kvinnor som slutar abrupt och kvinnor som trappar ner successivt.
Alternativa behandlingar
De påvisade potentiella riskerna med östrogenbehandling har gjort att intresset för alternativa behandlingar är stort, både hos patienter, läkare och läkemedelsindustrin. Det bästa underlaget för alternativ farmakologisk behandling finns för SSRI- och SNRI-preparaten. Effekten är bäst av SNRI som visar en halvering av antalet värmevallningar men också en hög frekvens av biverkningar 15. Dessutom finns ett fåtal begränsade studier som visar viss effekt av akupunktur, avslappningsprogram och fysisk aktivitet. Man ska dock komma ihåg att placeboeffekten i de studier av östrogenbehandling som SBU värderade var så hög som 50%.
Vissa växtbaserade läkemedel och naturläkemedel innehåller östrogena substanser från växtriket (fytoöstrogen) t ex silverax som har effekter på endometriet. Därför rekommenderas att behandlingen begränsas till maximalt 6 månader och vid blödning bör genast en endometriebiopsi ombesörjas. En Cochrane-analys visade att fytoöstrogener inte har bättre effekt än placebo mot klimakteriebesvär 16
Premenstruellt dysforiskt syndrom (svår PMS/PMDS)
Differentialdiagnoser och utredning
Premenstruella humörsvängningar som påverkar det dagliga livet förekommer hos ca 10% av kvinnor i fertil ålder. Ilska, nedstämdhet, snabba humörsvängningar, bröstspänningar, aptitökning är vanliga symtom och dessa uppträder enbart 1–2 veckor före mens och avklingar vid mensstart. Det är vanligt att symtomen har olika intensitet i olika cykler, sannolikt beroende på att hormonnivåerna kan variera. Symtomen förvärras ofta av stress och annan yttre påverkan.
Svår PMS (premenstruellt syndrom) eller PMDS (premenstruellt dysforiskt syndrom, eng PMDD) förekommer hos 2–5 % av kvinnor i fertil ålder och anses föreligga om symtomen påtagligt interfererar med dagliga aktiviteter. Diagnosen ställs om möjligt via dagliga symtomskattningar under 2 cykler. Det är inte ovanligt att kvinnan i själva verket har en depression eller en ångestsjukdom, som möjligen försämras premenstruellt men som kräver en annan behandlingsstrategi. Detta uppenbaras enbart genom prospektiva symtomskattningar.
Behandling
Det finns ett vetenskapligt underlag för att både äldre antidepressiva preparat (t ex klomipramin) och modernare SSRI-preparat har god effekt på humörsymtomen vid PMS 17. Det enda preparatet som har indikationen PMDS är Premalex (escitalopram) i dosen 20 mg dagligen intermittent (1–2 veckor före mens). Sexuella biverkningar som nedsatt libido och orgasmdysfunktion är vanliga vid behandling med SSRI, men dessa biverkningar avtar snabbt vid behandlingsuppehållet. Det är viktigt att särskilt informera patienten om dessa biverkningar i förväg.
Moderna p-piller med drospirenon, ett gestagen som är besläktat med spironolakton, har visat sig effektivt vid PMDS 18. Äldre typer av p-piller brukar oftast förvärra besvären. Det finns inget vetenskapligt underlag för att hormonspiral skulle kunna minska besvären vid PMDS.
Låga buksmärtor
Differentialdiagnoser och utredning
Vid kombination av akuta buksmärtor och blödning bör man alltid ha en eventuell graviditet eller infektion i åtanke hos kvinnor i fertil ålder. Vid akuta nedre buksmärtor utan blödning är appendicit, divertikulit, inklämt bråck, blåskatarr och uretärsten viktiga differentialdiagnoser till gynekologiska åkommor.
Kroniska bäckensmärtor ses vid endometrios, IBS (irritable bowel syndrome), (se kapitlet Tarmkanalens funktionsrubbningar), IBD (inflammatory bowel disease) (se kapitlet Inflammatoriska tarmsjukdomar) och kan också ha ett samband med besvär från muskler, ligament och bindväv/ärrvävnad i bäckenet. Kroniska bäckensmärtor kan även vara uttryck för depression, sexuell problematik eller övergrepp. Oro för allvarlig sjukdom är vanligt. Om smärtorna är cykliska eller om de är förenade med samlag är sannolikheten högre för gynekologisk åkomma. Sannolikheten för fibros och adherenser som genes till kroniska buksmärtor är större vid anamnes på perforerad appendicit och upprepade bukoperationer. Se Faktaruta 3.
Låga buksmärtor + blödning
Utomkvedshavandeskap
En graviditet utanför livmodern (nästan alltid i äggledaren) förekommer vid 2% av alla graviditeter. Småblödningar, bruna flytningar och värk i buken förekommer nästan alltid, ibland kombinerat med vanliga graviditetssymtom. Blödning inne i buken kan orsaka svåra smärtor och chock. Hos en ung kvinna utan misstanke om graviditet som söker för lindrigare buksmärtor och blödning kan man med ett vanligt graviditetstest i princip utesluta utomkvedshavandeskap. Om patienten är påverkad eller intensivt öm vid palpation måste man remittera vidare till kvinnoklinik för ultraljud och eventuellt laparoskopi.
Behandlingen är medicinsk eller kirurgisk.
Spontanabort
Blödning i tidig graviditet förekommer vid drygt en fjärdedel av alla graviditeter. Hälften av de som haft en tidig blödning fullföljer en normal graviditet, blödningen är då ofta lätt och smärtfri. Risken för missfall är betydligt större vid riklig blödning och mensliknande smärtor. Missfall behandlas med exspektans och ultraljudskontroller, medicinskt eller med skrapning.
Dysmenorré
Smärtsamma menstruationer är vanliga och ungefär en fjärdedel av unga kvinnor använder regelbundet analgetika i anslutning till mens. Dysmenorrén har ofta familjär förekomst, och besvären debuterar en kort tid efter att den unga kvinnan fått sin första menstruation. Smärtorna kan vara associerade med illamående och svimningskänsla. De tenderar att bli lindrigare med åren, efter graviditet och förekommer i lägre utsträckning hos p-pilleranvändare 19.
NSAID är väldokumenterade som förstahandsval vid behov av läkemedel. Ingen säker skillnad i effektivitet eller säkerhet mellan olika NSAID har påvisats. Paracetamol är andrahandsval och kan också kombineras med NSAID. Vissa naturläkemedel samt TENS är troligen effektiva och kan prövas, se Tabell 4.
Tabell 4. Effekten av olika behandlingar vid smärtsamma menstruationer (19 –21) |
|
---|---|
Behandling
|
Effekt
|
|
Effektiva
|
|
Troligen effektiva
|
|
Obedömbar effekt
|
|
Större placebokontrollerade studier
saknas men erfarenhetsmässigt god
effekt
|
Om kvinnan är sexuellt aktiv är kombinerad hormonell antikonception ett alternativ. Större placebokontrollerade studier saknas avseende effekt men i en prospektiv studie angav 24-åriga kvinnor, som börjat med p-piller under uppföljningstiden, signifikant mindre smärta än vid 19 års ålder. Kvinnor som använde p-piller vid 19 års ålder och sedan slutade hade oförändrade symtom vid 24 års ålder 19. Ett monofasiskt, gestagenprofilerat p-piller rekommenderas vid dysmenorré. Se även Tabell 4.
Vid smärtsamma menstruationer som uppträder senare i livet bör man leta efter en underliggande orsak som till exempel spiralkomplikation, endometrios, myom eller kronisk inflammation.
Spiralkomplikation
En kopparspiral ger ofta rikligare blödningar och kan ge ökad dysmenorré. Buksmärtor och blödning efter spiralinsättning kan i sällsynta fall tyda på perforation av livmodern. En insatt spiral kan ibland ändra läge och ge upphov till smärta och blödning. En ultraljudsundersökning ger besked om spiralläget.
Endometrios
Vid endometrios återfinns livmoderslemhinna utanför livmodern, ofta på ovarier, bäckenligament och i fossa Douglasi. Etiologin är oklar. Typiska symtom är buksmärtor, som är värst under menstruation och djup smärta vid samlag, men smärtorna kan förekomma under hela menscykeln. Ofta finner man ömhet bakom livmodern vid gynekologisk undersökning och ibland kan så kallade chokladcystor palperas på äggstockarna.
Diagnosen ställs av gynekolog med ultraljud och laparoskopi och behandlingen går ut på att minska smärtan. NSAID är förstahandsterapi. Nästa steg är hormonell behandling i form av kontinuerlig gestagenterapi eller kombinerade p-piller. Behandlingen initieras av gynekolog och bör ges under minst 6 månader.
Låga buksmärtor utan blödning
Ovarialcystor
Corpus luteum-cystor är fysiologiska och bildas efter ägglossning. En blödning kan plötsligt ske inne i cystan och ge akut isättande ensidig låg buksmärta. Mer ovanligt är att blödningen blir så stor att cystan spricker och blödningen sker ut i buken med peritonitretning och till och med chock som följd.
Follikelcystor är också fysiologiska, och bildas runt ägget. De kan finnas kvar över flera menstruationscykler och ge smärta i samband med att de rupturerar. Kvinnor som använder kombinerade p-piller, speciellt monofasiska, får inte denna typ av cystor, eftersom ägglossningen effektivt hämmas.
Andra typer av cystor som också kan ge smärtor vid torsion eller kraftig tillväxt är dermoidcystor som är godartade.
Ovarialcancer
Ovarialcancer debuterar sällan med buksmärta men vid torsion, blödning eller ruptur uppkommer akut smärta. Smärta vid endometrie- och ovarialcancer uppkommer ofta inte förrän sent i förloppet.
Myom
Stora myom kan ge lokala symtom och neuralgiliknande smärtor.
Cervicit/salpingit
Smärtor i samband med ökad mängd flytning kan vara tecken på cervicit/salpingit. Ibland förekommer småblödningar och, vid samtidig uretrit, urinträngningar och sveda. Vid cervicit är cervix ofta lättblödande. Vid salpingit finns ömhet över adnexa (oftast båda sidor) och uterus kan vara rucköm. Klamydiaorsakade salpingiter kan dock vara nästan symtomfria. Se vidare i avsnittet Vaginala flytningar, samt kapitlet Sexuellt överförbara sjukdomar, avsnittet Gonorré- och klamydiainfektion.
Bäckendysfunktion
Smärtor som patienten relaterar till den gynekologiska sfären kan ibland vara orsakade av spända ligament och muskler kring bäckenet. Gynekologiska sjukdomar och operationer kan också ge sekundär smärta från bäckenets ligament och muskler. Sannolikt finns också inslag av inflammation. Smärtorna är oftast kroniska, men kan ibland vara mer akuta. Manipulationsbehandling enligt principerna för ortopedisk medicin eller annan sjukgymnastisk behandling kan då ha positiv effekt. Området är dock ofullständigt utforskat och den kunskap som finns bygger på erfarenhet.
Kroniska bäckensmärtor
Långvariga smärtor i bäckenet är ofta kombinerade med smärtor vid samlag. Symtomen väcker oftast mycket oro kring bakomliggande allvarlig sjukdom, fertilitet m m. Om gynekologisk undersökning, inklusive ultraljud, är normal finns sällan organisk orsak till smärtorna. Upplevda övergrepp, våld, sexuell problematik eller depression kan ha utlöst symtomen. Se vidare i avsnittet Sexuella problem. Om smärtorna kvarstår trots lugnande besked om normala undersökningsfynd eller om det finns traumatiska upplevelser med i bilden är remiss ofta nödvändig.
Bäckenresistens
Differentialdiagnoser och utredning
De vanligaste orsakerna till resistens i nedre delen av buken är graviditet, myom och ovarialcysta. Andra mer ovanliga orsaker är endometrios, urinretention, ärrvävnad vid kronisk inflammation i bäckenet och malignitet (ovarialcancer, tarmcancer, uteruscancer). Vid förstoppning kan avföring uppfattas som bukresistens och vid divertikulit palperas en ömmande resistens.
Om graviditet kan uteslutas och man palperar en resistens i lilla bäckenet kan det vara svårt att avgöra om resistensen utgörs av en ovarialtumör eller uterusmyom. Myom är oftast symtomlösa men kan ge rikliga, ibland smärtsamma menstruationer, tyngdkänsla och trycksymtom i form av urinträngningar. Hos kvinnor < 35 år är ovarialtumörer nästan uteslutande godartade. Hos kvinnor > 50 år är hälften cancer.
Ovarialcancer ger oftast diffusa symtom i tidigt skede. Buksymtom i form av fyllnadskänsla och förändrade avföringsvanor samt trängningar till vattenkastning kan finnas i tidigt skede 1. Sena symtom är buksmärtor, ökat bukomfång på grund av ascites, uterusprolaps, palpabel buktumör och allmänsymtom som trötthet, viktminskning och feber. Cancer i ett ovarium är oftast primär, men kan också vara metastaser.
Diagnos och behandling
Myom
Myom upptäcks ofta accidentellt vid undersökning och förekommer hos 30% av kvinnor > 30 år – mycket sällsynt före 20 års ålder. Myomen sitter oftast i livmoderväggen, men kan även vara skaftade, och består av muskelvävnad och bindväv. De kan växa fram till menopaus men minskar sedan. Det bildas aldrig nya myom efter menopaus. Om diagnosen är svår att ställa med enbart palpation kan den konfirmeras med ultraljud.
Myom är ofta symtomlösa, men kan ge långvariga och rikliga menstruationer som behandlas medicinskt med tranexamsyra eller hormonspiral, se Tabell 2. Myom kan också, som tidigare nämnts, ge lokala trycksymtom och neuralgiliknande smärtor. Vid svåra symtom är hysterektomi botande. Ultraljudsverifierade myom behöver inte följas på något sätt, förutom med Hb-kontroller vid rikliga blödningar.
Ovariecysta
Ensidiga cystor, som innehåller vätska och är < 5 cm, är nästan alltid godartade follikel- eller corpus luteumcystor, se avsnittet Ovarialcystor. När man vid undersökning finner en slät, rörlig mindre resistens motsvarande ovariet hos kvinnor < 40 år kan man därför i första hand palpera om efter 6–8 veckor. Om cystan kvarstår efter 6–8 veckor bör vidare undersökning göras med ultraljud och eventuellt laparoskopi. Större resistenser bör föranleda remiss till gynekolog.
Ovarialcancer
Ovarialcancer är sällsynt före 35 års ålder. Risken ökar med ökad ålder, vid ärftlighet och vid tidigare bröstcancer. Risken är halverad för användare av kombinerade p-piller och minskar ju fler graviditeter man har genomgått. Mellan 5 och 10 % av all ovarialcancer är ärftlig, kopplad till vissa genmutationer – stark misstanke på denna form finns om minst 2 förstagradssläktingar har ovarialcancer eller fått bröstcancer i unga år. För att fastställa diagnos och utbredning görs laparotomi med provexcisioner.
Ovarialcancer behandlas med operation, ofta i kombination med cytostatika. Ovarialcancer upptäcks tyvärr ofta sent pga diffusa symtom. När diagnosen ställs har sjukdomen redan spritt sig i tre fjärdedelar av fallen, med dålig prognos som följd.
Endometriecancer
Endometriecancer manifesterar sig i undantagsfall som palpabel tumör i buken, då med samtidiga blödningar, se avsnittet Postmenopausalblödning.
Endometrios
Endometrios, se avsnittet med samma namn.
Kronisk inflammation i lilla bäckenet
Kronisk inflammation i lilla bäckenet, se avsnittet Kroniska bäckensmärtor.
Smärta/tyngdkänsla i vulva
Differentialdiagnoser och utredning
Akuta smärtor i vulva orsakas oftast av infektioner. Genital herpes simplex, särskilt primärskov, kan ge kraftig svullnad och smärta, allmänpåverkan och miktionsproblem. Urinretention kräver ibland kateterbehandling. Se vidare i kapitlet Sexuellt överförbara sjukdomar, avsnittet Genital herpes.
Candidavulvit kan orsaka akuta smärtor och svullnad, och bartolinit ger ibland akut och intensiv lokaliserad smärta vid abscessbildning.
Dermatoser, eksem och lichen sclerosus kan vid kraftig klåda ge fissurer och ulcerationer som i sin tur kan sekundärinfekteras med bakterier. En del ovanliga sexuellt överförda sjukdomar (t ex syfilis) och systemsjukdomar (t ex Mb Crohn) kan ge ulcerationer i vulva.
Sexuellt våld kan ge utbredda hematom i vulva eftersom vävnaden är lucker och kärlrik. Uttalad atrofi av slemhinnorna hos kvinnor i klimakteriet kan ge ytliga ulcerationer och smärtor.
Lokaliserad svullnad och tyngdkänsla i vulva kan utgöras av en prolaps eller en bartolinicysta. Förändringar som ses med blotta ögat och/eller kan palperas är i regel lätta att diagnostisera vid undersökning. Anamnesen får då inriktas på att bedöma graden av besvär.
Kroniska vulvasmärtor orsakar ofta en psykisk stress och relationsproblem. Omvänt kan psykisk påfrestning försämra eller ibland orsaka kroniska vulvasmärtor hos predisponerade personer. Tidigare sexuella övergrepp kan vara en bidragande orsak.
Det krävs en noggrann anamnes och upprepade kontakter för att bygga en förtroendefull relation med dessa patienter. Ibland ses inga förändringar i vulva trots att patienten har uppenbara besvär.
Diagnos och behandling
Prolaps
Med ökad ålder ökar tendensen till buktning av slidans framvägg (cystocele) respektive bakvägg (rektocele). Vid enterocele buktar övre bakre slidväggen med fossa Douglasi ned. Uterusprolaps innebär en sänkning av livmodern, och avståndet mellan introitus och cervix vid krystning är ett mått på hur uttalad prolapsen är. Över hälften av kvinnor i åldern 50–59 år har något eller några av dessa fynd vid undersökning, oftast utan symtom.
Ett cystocele kan ge blåstömningssvårigheter med resturin. Urininkontinens och recidiverande urinvägsinfektioner kan förekomma. Ett rektocele kan försvåra tarmtömning, och behöva tryckas tillbaka i samband med toalettbesök. Uterusprolaps ger ofta symtom i form av dragande tyngdkänsla, ibland låg ryggvärk.
Vid prolaps med medicinska komplikationer (t ex njurfunktionsnedsättning eller upprepade nedre urinvägsinfektioner pga blåstömningssvårigheter vid cystocele, trycksår) bör behandling i form av ring eller operation initieras snabbt. Vid symtomgivande prolaps utan medicinska komplikationer kan behandlingen inledas med bäckenbottenträning under 3–4 månader och lokal östrogenbehandling vid slemhinnebesvär.
Behandling vid symtomgivande prolaps är oftast kirurgisk. Ringbehandling är ett alternativ. I Sverige opereras ca 7 000 kvinnor årligen pga prolaps. Det finns olika operationsmetoder men brist på jämförande studier där utvärdering gjorts av oberoende undersökare 22. Effekten av ringbehandling är inte studerad systematiskt men ger erfarenhetsmässigt god symtomlindring. Ringen tas ut och rengörs var 3:e–6:e månad. Behandling med lokalt östrogen ges parallellt för att minska risken för sårbildning, t ex östrogenkräm 2 kvällar/vecka. Vid trycksår i vaginalväggen bör man i första hand vara noga med östrogenkräm, i uttalade fall ta ut ringen under 2–3 veckor och vid infektionstecken ge lokal infektionsbehandling t ex med klindamycin vagitorier.
Bartolinit
Bartolinis körtlar är lokaliserade till bakre omfånget av yttre blygdläpparna på båda sidor. Om en utförsgång täpps till, ansamlas körtelsekret och en cysta bildas. Denna kan infekteras med abscessbildning som följd. Svullnaden och smärtan kan göra att patienten har svårt att sitta men hon blir sällan allmänpåverkad.
Behandlingen är incision och dränage, vilket kan göras av gynekolog eller allmänläkare. Antibiotikabehandling är sällan indicerad. Recidiverande abscesser kräver remiss till gynekolog för ett utvidgat ingrepp.
Trauma
Sexuellt våld orsakar ibland utbredda hematom i vulva. Dessa behandlas i regel konservativt med isblåsa och kompression. Alla kvinnor som utsatts för sexuellt våld bör erbjudas remiss till gynekolog för utförlig undersökning inför eventuellt utfärdande av rättsintyg.
Rituell könsstympning, vilket förekommer i vissa afrikanska länder, orsakar senare smärtor vid samlag och kan omöjliggöra gynekologisk undersökning vid misstänkt sjukdom. Alla kvinnor som genomgått könsstympning bör erbjudas remiss till gynekolog för vulvaplastik. Oftast görs en sådan plastik i samband med barnafödande, men det är en fördel om det sker innan kvinnan blir gravid och gärna före sexuell debut.
Vestibulit
Tillståndet definieras som ett långvarigt smärttillstånd som varat minst 6 månader 23. Symtom är smärta vid penetration eller försök till penetration. Vid undersökning är slemhinnan i slidmynningen rodnad och vid beröring med en bomullspinne smärtar det kraftigt. Vestibulit drabbar 2–5 % av kvinnor i 15–30-årsåldern (och oftast kvinnor som inte fött barn vaginalt). Orsaken till besvären är oklar, men bedöms vara multifaktoriell. PAD är oftast normalt. Det finns ett samband mellan recidiverande candidainfektioner och vestibulit, och användning av p-piller kan ibland ge mer uttalade besvär. De flesta kvinnor med vestibulit utvecklar en sekundär vaginism eller slidkramp, som de oftast behöver hjälp att hantera. Även om tillståndet medför ett stort lidande är prognosen god på sikt vid adekvat behandling.
På många håll i landet finns särskilda så kallade vulvamottagningar dit patienterna med fördel kan remitteras. Vissa ungdomsmottagningar erbjuder även olika behandlingsregimer för unga kvinnor med vestibulit. Ibland behövs samtalsterapeutisk behandling och sexologisk rådgivning ingår alltid (se nedan). Allmänna råd angående oljehygien och lokalanestetika, till exempel lidokaingel, kan ges initialt.
Sexuella problem
Sexualanamnes
Många gynekologiska problem påverkas av och påverkar sexlivet. En kortfattad sexualanamnes borde därför vara ett naturligt inslag i den gynekologiska konsultationen även om kvinnan inte primärt söker för problem med samlivet. Tyvärr berörs detta alltför sällan och många gånger beroende på att läkaren är ovan att ställa frågor om sexlivet.
En strukturerad samtalsmodell för en sexualanamnes kan då vara till hjälp. En vanlig modell är att dela upp samtalet i en öppen invitation, en deskriptiv fas och en avslutning. En öppen invitation, till exempel ”Hur fungerar det sexuella?” har fördelen av att patienten får beskriva sitt huvudproblem först, att hon får definiera ett språkbruk som läkaren senare kan anpassa sig till och att könet på hennes partner framgår.
Under den deskriptiva fasen ställs specifika frågor om lust, upphetsning och orgasm. Under avslutningen sammanfattas problemet och man tar ställning till om remiss till sexologisk expert behövs. Man bör inte underskatta effekten av ett bra samtal kring sexuella problem och ibland är detta i sig tillräckligt för att underlätta patientens situation.
Såväl vid sexuella problem som vid kroniska bäckensmärtor bör man tänka på tidigare sexuella övergrepp som möjlig bidragande orsak 24. Det är inte alltid så lätt att närma sig detta via anamnesen men om patienten värjer sig vid gynekologisk undersökning kan det vara en inkörsport till ett samtal. På många ställen i Sverige finns speciella mottagningar som erbjuder olika former av terapi till kvinnor som utsatts för sexuella övergrepp. Det kan vara första gången hon vågar berätta och därför är det viktigt att ha god kännedom om vilka remissinstanser som finns så att man snabbt kan erbjuda den hjälp som finns tillgänglig om patienten önskar.
Bristande lust
Den vanligaste orsaken till bristande sexuell lust är relaterad till partnern. För att bedöma om det kan finnas andra orsaker bör man därför fråga om sexuella fantasier. Om sådana också försvunnit kan orsaken vara till exempel en depression eller en somatisk sjukdom. Även antidepressiv medicinering, andra psykofarmaka, alkohol eller vissa blodtrycksmediciner kan försämra lusten.
Kvinnor i klimakteriet eller som genomgått ooforektomi drabbas ibland av nedsatt sexuell lust vilken kan återställas med hormonell substitutionsterapi. Det finns dock inget vetenskapligt underlag för att minskade östrogennivåer i sig försämrar lusten och i många fall är det sannolikt sekundärt till besvär med svettningar, sömnstörningar och torra slemhinnor. Testosteronnivåerna har sannolikt större betydelse än östrogennivåerna och det finns viss evidens för att testosteronbehandling kan ha positiv effekt på livskvaliteten och sexuell lust. Ett testosteronplåster avsett för kvinnor som genomgått ooforektomi finns tillgängligt via licensförskrivning (Intrinsa plåster, 300 mikrog/24 timmar) och används tillsammans med östrogen. Information om licensförskrivning finns på Läkemedelsverkets webbplats. Sildenafil har, i begränsade studier, inte visats ha någon effekt på libido hos kvinnor och rekommenderas därför inte.
Dyspareuni
Alla tillstånd som ger vulvasmärta orsakar också ytlig dyspareuni, se ovan. Akuta tillstånd som behandlas adekvat ger oftast inga bestående problem. Kroniska smärtor, framför allt vestibulit, kan dock helt omöjliggöra penetrerande samlag under lång tid. Detta kan medföra stora påfrestningar på parrelationen och det rekommenderas att partnern deltar i rådgivande samtal vid läkarbesök. Även om grundorsaken till kvinnans vestibulit inte är sexuellt tvång hamnar hon ändå lätt i en situation där hon ”ställer upp” på samlag utan att egentligen vilja när det är smärtsamt. Det kan därför vara nödvändigt att helt avstå från penetrationssamlag under en period för att bryta smärtcirkeln. Sexologisk rådgivning till paret kan bli aktuell. Lidokain gel kan underlätta om det är mest smärtsamt i början av samlaget 23.
Vid ytlig dyspareuni bör man alltid noggrant undersöka vulva med avseende på slemhinneförändringar, se ovan. Ibland kan en stram slidkrans (hymen), medfödda missbildningar (t ex vaginala septa) eller ärrbildning efter förlossningsskador vara orsaken och dessa kan då åtgärdas kirurgiskt av gynekolog.
Djup dyspareuni kan orsakas av sjukdomar som ger ömhet i inre genitalia eller bäckenligament. Ett viktigt symtom vid endometrios är tillkomst av djup dyspareuni. Oftast finns då också ömhet vid gynekologisk palpation. Detta gäller också vid gynekologiska infektioner. Även myom och ovarialcystor kan orsaka djup dyspareuni. Djup dyspareuni och ömhet med eller utan palpabel resistens ska alltid föranleda remiss till gynekolog. Observera att portio kan vara öm utan att det finns någon bakomliggande patologisk process. Ibland kan dyspareuni då uppstå om det finns en begynnande prolaps med en sänkning av portio eller vid vissa samlagsställningar.
Slidkramp eller vaginism betyder att musklerna kring slidans nedre del drar ihop sig i en ofrivillig reflex vid en penetrationssituation, t ex samlag eller gynekologisk undersökning. Vaginism är smärtsamt och kan helt omöjliggöra samlag i vissa fall. Oftast finns någon annan bakomliggande faktor som vestibulit eller slemhinneatrofi. Vid undersökning bör man därför söka efter andra tillstånd. Diagnosen ställs i samband med undersökning där spända, ömmande levatormuskler kan palperas. Patienten kan i regel inte viljemässigt slappna av dessa muskler. Efter att eventuella bakomliggande faktorer behandlats kan tillståndet förbättras med desensibilisering och kognitiv terapi.
Referenser
- Janson PO, Landgren B-M. Gynekologi. Lund:
Studentlitteratur; 2010. ISBN 9789144047935. - Milerad Sahlgren H, Sjöberg I, Nylander E. ABC om underlivsklåda. Läkartidningen. 2010;107:596–9.
- Clinical Evidence. Candidiasis (vulvovaginal). http://clinicalevidence.bmj.com
- Clinical Evidence. Bacterial vaginosis. http://clinicalevidence.bmj.com
- Lethaby A, Duckitt K, Farquhar C. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2013:CD000400.
- Lethaby AE, Cooke I, Rees M. Progesterone or progestogen-releasing intrauterine systems for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2005:CD002126.pub2.
- Clinical evidence. Menorrhagia. http://clinicalevidence.bmj.com
- Sorbe B & Frankendal B, red. Gynekologisk onkologi. Lund: Studentlitteratur; 2000.
- Moran LJ, Hutchison SK, Norman RJ, Teede HJ. Lifestyle changes in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2011:CD007506.
- Clinical evidence. Amenorrhea. http://clinicalevidence.bmj.com
- Behandling med HRT. Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer. 2004:3. www.lakemedelsverket.se.
- Svensk Förening för Obstetrik och Gynekologi. Hormonbehandling i klimakteriet. ARG-rapport nr 67, 2010. www.sfog.se.
- Behandling med östrogen. SBU-rapport nr 159, 2002.
- Urinträngningar och trängningsinkontinens – överaktiv blåsa. Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer. 2011:2. www.lakemedelsverket.se.
- Nelson HD, Vesco KK, Haney E, Fu R, Nedrow A, Miller J, et al. Nonhormonal therapies for menopausal hot flashes. JAMA. 2006;295:2057–71.
- Lethaby AE, Brown J, Marjoribanks J, Kronenberg F, Roberts H, Eden J. Phytoestrogens for vasomotor menopausal symptoms. Cochrane Database Syst Rev. 2007:CD001395.pub3.
- Brown J, O\q Brien PM, Marjoribanks J, Wyatt K. Selective serotonin reuptake inhibitors for premenstrual syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2009:CD001396.
- Lopez L, Kaptein A, Helmerhorst F. Oral contraceptives containing drospirenone for premenstrual syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2012:CD006586.pub4.
- Lindh I, Ellström AA, Milsom I. The effect of combined oral contraceptives and age on dysmenorrhoea: an epidemiological study. Hum Reprod. 2012;27:676–82.
- Marjoribanks J, Proctor M, Farquhar C, Derks RS. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for dysmenorrhoea. Cochrane Database Syst Rev. 2010:CD001751.
- Proctor M, Murphy PA. Herbal and dietary therapies for primary and secondary dysmenorrhoea. Cochrane Database Syst Rev. 2001:CD002124.
- Maher C, Feiner B, Baessler K, Schmid C. Surgical management of pelvic organ prolapse in women. Cochrane Database Syst Rev. 2013;4:CD004014.
- Danielsson I, Sjöberg I, Stenlund H, Wikman M. Samlagssmärta hos kvinnor vanligt, inte minst hos yngre. Smärtanamnes och kvinnans ålder ger god vägledning för diagnos. Läkartidningen. 2003;100:2128–32 .
- Danielsson I, Blom H, Nilses K, Högberg U, Heimer G. Tydliga könsskillnader i ungdomars utsatthet för våld. Läkartidningen. 2010;107:1230–4.