De centrala stegen i en systematisk översikt

Grunden är att en systematisk översikt ska ha en fördefinierad forskningsfråga med tydligt uppställda inklusions- och exklusionskriterier. För systematiska översikter ställs ofta urvalskriterier upp i ett så kallat PICO‍-‍format (se faktaruta 1).

P (Population)

Populationen bör definieras så specifikt som möjligt. Exempel på faktorer som behöver specificeras är: Gäller frågan både kvinnor och män? Ska effekten utvärderas för specifika åldersgrupper? Hur stringenta krav ska ställas på diagnos? Accepteras bara studier som använt validerade diagnostiska kriterier, och i så fall vilka kriterier? Finns det någon samsjuklighet att ta hänsyn till?

I (Intervention)

För systematiska översikter som rör läkemedel specificeras vilka läkemedel eller läkemedelsgrupper som ska utvärderas, gärna med ATC‍-‍kod.

C (Control, jämförelse)

Här anges vilka kontrollgrupper som accepteras för att en studie ska inkluderas, till exempel placebo, olika typer av icke-farmakologiska behandlingar (vilka behöver anges), andra läkemedelsbehandlingar (anges helst med ATC‍-‍kod), eller ingen behandling.

O (Outcome, utfallsmått)

Här anges vilka utfallsmått som en studie ska undersöka för att den ska inkluderas. Man bör inte ha för många utfall. Förslagsvis definieras ett primärt utfall och därefter några få sekundära utfall. Det primära utfallet i en systematisk översikt bör vara det som är kritiskt eller mycket viktigt för patienten eller brukaren.

Utöver urvalskriterierna

Utöver urvalskriterierna som specificeras enligt PICO kan ytterligare avgränsningar behöva läggas till, såsom studiedesign, publikationsår, språk och publikationsformat.

---

Källa: SBU:s metodbok 

(2)

 .

Urvalskriterierna ska vara otvetydiga, relevanta för frågeställningen och samtliga viktiga aspekter av frågan behöver ha beaktats. Om ämneskunskap saknas kan sakkunniga inom området behöva hjälpa till med bedömningen.

En litteratursökning till en systematisk översikt som utvärderar läkemedel (till exempel effekter eller bieffekter) bör ha en uttömmande ansats. Det innebär att målsättningen är att hitta alla studier som finns publicerade på det område som översikten avser att utvärdera. För det ändamålet behöver samtliga söktermer som är relevanta för översiktens frågeställning användas. Oftast behöver flera synonymer till varje sökterm användas.

Söktermer och kompletterande sökmetoder

Söktermerna behöver också kombineras på ett sätt som ökar sannolikheten för att alla relevanta studier fångas. Sökningen behöver utföras i flera, gärna samtliga, av de databaser som är relevanta för översiktens frågeställning. För läkemedelsområdet är Medline och Embase exempel på två relevanta databaser.  Om det finns ett behov av att även inkludera studier som inte har blivit publicerats i vetenskapliga tidskrifter kan databasen ClinicalTrials.gov vara av stort värde.

Dessutom behöver kompletterande sökmetoder, såsom granskning av relevanta artiklars referenslistor användas, för att öka sannolikheten för att relevanta studier fångas. Det kan vara svårt att bedöma om en översikts litteratursökning är väl genomförd, ta gärna hjälp av en bibliotekarie med erfarenhet av att söka information i medicinska databaser. En sakkunnig eller expert inom området kan också behöva bistå i den bedömningen.

Efter litteratursökningen granskas träffarna från sökningen med avseende på om de uppfyller urvalskriterierna. Detta görs vanligen i två steg och bör göras av minst två personer oberoende av varandra.

I ett första steg granskas sammanfattningarna (abstrakt) av artiklarna som har fångats av sökningen. De artiklar som bedöms vara relevanta i detta steg läses därefter i fulltext. I de fall olika bedömningar görs behöver detta lösas med ett konsensusförfarande, som oftast innefattar diskussion mellan bedömarna och vid behov involvera ytterligare bedömare.

Bedömningsmallar

Risk för bias i de relevanta studierna bör bedömas med hjälp av en validerad bedömningsmall och utgå från originalstudiens studiedesign (i huvudsak randomiserad eller icke-randomiserad design). Exempel på sådana bedömningsmallar är Cochranes mallar ROB‍-‍2 

(12)

 för randomiserade studier respektive ROBINS‍-‍I 

(13)

 för icke-randomiserade studier. SBU har översatt dessa mallar till svenska, och dessa versioner finns på SBU:s webbplats 

(10)

.

För icke-randomiserade studier behöver ofta ämnesspecifika bedömningsfrågor läggas till mallen eftersom det i dessa studier finns specifika risker, till exempel för området välkända förväxlingsfaktorer (confounders).

Oberoende bedömningar

Även för risk för bias-bedömningen bör två personer oberoende av varandra utföra denna med konsensusförfarande. Processen för studieurval och bedömning av risk för bias bör vara tydligt beskrivet i den systematiska översikten.

Information om de inkluderade originalstudierna i den systematiska översikten bör dokumenteras och redovisas på ett sätt så att läsaren snabbt och övergripande kan ta del av relevant information om studierna såsom:

• syfte
• studiedesign
• risk för bias i studien
• antal deltagare
• studieresultat.

Dokumentationen och informationshämtningen bör utföras av en person och granskas av en annan (alternativt utföras av två personer oberoende av varandra) då det lätt kan ske misstag vid överföring av data.

Resultat från de inkluderade studierna som bedöms vara tillräckligt lika med avseende på till exempel studiepopulation, intervention, jämförelse och utfallsmått kan vägas samman i en metaanalys. Det är en styrka om det finns motiveringar till de bedömningar som gjorts med avseende på om resultaten är tillräckligt lika för att vägas samman i metaanalys.

För läkemedelsområdet kan det till exempel handla om huruvida man bör sammanväga läkemedel med snarlika, men ej identiska, verkningsmekanismer (till exempel ACE‍-‍hämmare och angiotensin-receptorblockerare) eller om man bör hålla isär dessa i olika meta-analyser. Här kan känslighetsanalyser fylla ett syfte, där analyser utförs på olika sätt och resultaten från de olika analyserna jämförs och diskuteras.

Heterogenitet i metaanalyser

Man ska ha i åtanke att metaanalysens summerade resultat är ett vägt medelvärde för de olika studierna med ett tillhörande konfidensintervall.  Om de olika studierna visar stora spridningar vad gäller resultatet (heterogenitet) bör man inte okritiskt betrakta det vägda medelvärdet som en “absolut sanning” för läkemedlets effekt, utan i stället kritiskt granska och bedöma vad den stora heterogeniteten kan bero på. Till exempel, skiljer sig populationerna i de olika studierna åt ändå? Är läkemedlet effektivt i vissa populationer men till och med skadligt i andra?

Resultat från studier med olika design

Som regel bör resultat från randomiserade studier inte vägas samman med resultat från icke-randomiserade studier, åtminstone inte utan noggranna känslighetsanalyser eller statistiska justeringar. Metodik för metaanalys är ett relativt komplext område i sig. För den intresserade finns det flera metodböcker tillgängliga, till exempel ”Introduction to Meta-Analysis” av Michael Borenstein och medarbetare 

(14)

.

Resultat som inte kan sammanvägas i meta-analys

I de fall resultaten från de inkluderade studierna inte bedöms vara tillräckligt lika med avseende på till exempel studiepopulation, intervention, jämförelse och utfallsmått, kan de i vissa fall vägas samman genom en syntes utan metaanalys (SWiM‍-‍analys, engelskans synthesis without meta-analysis) 

(3)

. I de fall resultaten inte kan vägas samman i vare sig metaanalys eller SWiM‍-‍analys kan de enskilda studierna och deras resultat beskrivas i en rent berättande form (narrativt).

Det sista steget i arbetet med en systematisk översikt är att bedöma översiktens sammanvägda resultat. Detta bör ske i två steg. Först bör översiktsförfattarna ha definierat vad det sammanvägda resultatet innebär, dvs vad man uttalar sig om. Exempelvis att resultatet visar att läkemedlet har en bättre effekt än placebo på ett visst utfallsmått (uttalandet gäller effektens riktning), eller att resultatet visar att läkemedlet har en måttlig effekt jämfört med placebo (uttalandet gäller effektens storlek).

Bedömning av tillförlitlighet

Därefter bör översiktsförfattarna ha bedömt tillförlitligheten till resultatet. Detta kan göras på olika sätt, men ett ofta använt ramverk för detta internationellt är GRADE (se faktaruta 2).

En viktig aspekt av GRADE är att alla bedömningar ska motiveras så att det är möjligt för läsaren att granska dem och göra sin egen värdering av tillförlitligheten.

---

Bedömningen av det sammanvägda resultatet med GRADE görs utifrån fem olika aspekter:

1. Sammanvägd risk för bias (systematisk snedvridning) för resultaten från de inkluderade studierna.

2. Hur mycket resultaten i studierna motsäger varandra (bristande samstämmighet).

3. I vilken utsträckning som förhållandena i de inkluderade studierna skiljer sig från översiktens inklusionskriterier (bristande överförbarhet).

4. Hur stor den statistiska osäkerheten är i det sammanvägda resultatet (bristande precision). 

5. Hur stor risken är för snedvriden publicering av studier och resultat (publikationsbias).

---

Tillförlitligheten klassificeras i fyra nivåer:

Det sammanvägda resultatet har en hög tillförlitlighet, vilket innebär att resultatet stämmer.

Det sammanvägda resultatet har en måttlig tillförlitlighet, vilket innebär att det är troligt att resultatet stämmer.

Det sammanvägda resultatet har en låg tillförlitlighet, vilket innebär att det är möjligt att resultatet stämmer.

Det sammanvägda resultatet har en mycket låg tillförlitlighet, vilket innebär att det inte går att uttala sig om resultatet stämmer eller inte.

---

Källor: GRADE working group 

(4)

 och SBU:s metodbok 

(2)

.

Enligt GRADE bedömer författarna i vilken utsträckning det finns risk att resultatet har blivit snedvridet (risken för bias), hur samstämmigt resultatet är (olika studier kan ha kommit fram till olika resultat), hur överförbart det sammanvägda resultatet är till den frågeställning som är av intresse (det kan till exempel finnas mindre skillnader mellan förhållanden i de inkluderade studierna och de förhållanden som beskrivs i urvalskriterierna), hur precist resultatet är (det vill säga hur breda konfidensintervallen är) och om det finns en risk för publikationsbias. Läkemedelsområdet innehåller en unik möjlighet att undersöka faktisk publikationsbias, i och med att även ”opublicerade” kliniska prövningar kan hittas i databasen ClinicalTrial.gov eller i regulatoriska dokument såsom EMA:s EPARs.

Summary of findings tabeller

Mer detaljer om översiktens sammanvägda resultat med tillhörande tillförlitlighetsbedömningar bör finnas i en särskild tabell där det tydligt framgår hur bedömningarna gjorts och varför avdrag i tillförlitlighet har gjorts. Tabellen kallas för en Summary of Findings (SoF) tabell. Notera att systematiska översikter kan innehålla många sammanvägda resultat. Bedömningen av tillförlitlighet görs separat för varje resultat.

Systematiska översikter utan tillförlitlighetsbedömningar

Det är inte ovanligt att publicerade systematiska översikter inte har bedömt det sammanvägda resultatet och dess tillförlitlighet. I många fall kan man ändå, till exempel med hjälp av en bedömningsmall såsom ROBIS 

(6) (7)

 eller AMSTAR 2 

(8) (9)

, göra tillräckligt adekvata bedömningar om huruvida det går att lita på resultaten från en systematisk översikt.

Resultat från en systematisk översikt utan tillförlitlighetsbedömning bör man dock använda med försiktighet vad gäller att utfärda rekommendationer eller ta beslut på en övergripande nivå, eftersom i dessa fall saknas en transparent och tydlig grund som rekommendationen eller beslutet kan vila på.

Förtydligande sammanfattningar

Avslutningsvis kan ett uttalande om tillförlitlighet, såsom exemplet ovan, vara svårt att tolka för den som läser en systematisk översikt. Resultatet kan ofta behöva sättas in i en viss kontext med flera resultat och överväganden. En förtydligande sammanfattning (engelskans Plain language summary) kan dessutom öka förståelsen för resultatet 

(15)

.