Systematiska översikter för evidensbaserad läkemedelsanvändning
En systematisk översikt är en transparent genomgång av all forskning som är relevant för en specifik frågeställning inom ett forskningsfält eller terapiområde.
En systematisk översikt kan till exempel behövas då kunskapsläget är oklart eller då studier på området visar olika resultat. Det finns publicerade bedömningsmallar som kan vara en hjälp i arbetet med att bedöma i hur stor utsträckning man kan lita på resultatet från en systematisk översikt.
Med en systematisk översikt avses en systematisk genomgång av all forskning som är relevant för en specifik frågeställning. Översikten kan också innehålla en metaanalys, dvs en viktad sammanvägning av resultaten från de enskilda studierna.
Vetenskapen växer ständigt. Under 2022 publicerades knappt en miljon artiklar enbart i den medicinsk databasen MEDLINE/PubMed
(1). Det kan vara svårt att hinna läsa alla publikationer och få en fullständig bild av ett forskningsfält där intensiv forskning bedrivs eller har bedrivits. Syftet med en systematisk översikt är att ge en samlad bild av det vetenskapliga underlaget för en specifik frågeställning inom ett forskningsfält eller terapiområde.
Historik
Tidigare skrevs systematiska översikter ofta av en expert eller eminens inom ett område där resultat från studier på ett narrativt sätt summerades och som inte sällan avslutades med en rekommendation.
Över tid började emellertid många forskare ifrågasätta slutsatserna i sådana översikter och fann att den presenterade evidensen i många fall inte stödde rekommendationen i översikten. Man efterlyste ett mer vetenskapligt och systematiskt tillvägagångsätt som inte enbart baserade sig på en experts åsikter.
I dag skrivs systematiska översikter oftast på ett mer vetenskapligt och systematiskt sätt, ofta av ett multidisciplinärt team för att säkerställa att all evidens som är relevant för en specifik frågeställning har fångats in, lästs och bedömts.
Sammanfattning av metodik för systematiska översikter
För en systematisk översikt ska vara av god kvalitet krävs att man först har skrivit och publicerat ett protokoll, det vill säga att proceduren för översikten är fullständigt transparent. En noggrann och genomtänkt forskningsfråga ska finnas och tydliga och strukturerade urvalskriterier (se faktaruta 1) behöver formuleras.
P (Population)
Populationen bör definieras så specifikt som möjligt. Exempel på faktorer som behöver specificeras är: Gäller frågan både kvinnor och män? Ska effekten utvärderas för specifika åldersgrupper? Hur stringenta krav ska ställas på diagnos? Accepteras bara studier som använt validerade diagnostiska kriterier, och i så fall vilka kriterier? Finns det någon samsjuklighet att ta hänsyn till?
I (Intervention)
För systematiska översikter som rör läkemedel specificeras vilka läkemedel eller läkemedelsgrupper som ska utvärderas, gärna med ATC-kod.
C (Control, jämförelse)
Här anges vilka kontrollgrupper som accepteras för att en studie ska inkluderas, till exempel placebo, olika typer av icke-farmakologiska behandlingar (vilka behöver anges), andra läkemedelsbehandlingar (anges helst med ATC-kod), eller ingen behandling.
O (Outcome, utfallsmått)
Här anges vilka utfallsmått som en studie ska undersöka för att den ska inkluderas. Man bör inte ha för många utfall. Förslagsvis definieras ett primärt utfall och därefter några få sekundära utfall. Det primära utfallet i en systematisk översikt bör vara det som är kritiskt eller mycket viktigt för patienten eller brukaren.
Utöver urvalskriterierna
Utöver urvalskriterierna som specificeras enligt PICO kan ytterligare avgränsningar behöva läggas till, såsom studiedesign, publikationsår, språk och publikationsformat.
Källa: SBU:s metodbok
(2).
En systematisk litteratursökning sker vanligtvis uttömmande i flera medicinska databaser varefter studierna selekteras efter urvalskriterierna och därefter bedöms de relevanta studiernas risk för systematisk snedvridning, så kallad bias.
Om studierna är tillräckligt lika vad gäller till exempel population, utfallsmått, uppföljning, doser med mera, kan resultaten för ett utfallsmått läggas samman i en metaanalys som ger ett estimat av effekten, ofta i form av ett vägt medelvärde med ett osäkerhetsmått i form av ett konfidensintervall. Om studierna inte är tillräckligt lika kan resultaten i vissa fall vägas samman i en syntes utan metaanalys, så kallad SWiM-analys
(3). Om inte det är möjligt kan de enskilda studierna och dess resultat beskrivas i en berättande form (narrativt).
Slutligen bör tillförlitligheten till det sammanvägda resultatet bedömas, med hänsyn till risken för bias, resultatens samstämmighet, överförbarhet, precision samt risken för publikationsbias (se faktaruta 2).
En viktig aspekt av GRADE är att alla bedömningar ska motiveras så att det är möjligt för läsaren att granska dem och göra sin egen värdering av tillförlitligheten.
Bedömningen av det sammanvägda resultatet med GRADE görs utifrån fem olika aspekter:
-
Sammanvägd risk för bias (systematisk snedvridning) för resultaten från de inkluderade studierna.
-
Hur mycket resultaten i studierna motsäger varandra (bristande samstämmighet).
-
I vilken utsträckning som förhållandena i de inkluderade studierna skiljer sig från översiktens inklusionskriterier (bristande överförbarhet).
-
Hur stor den statistiska osäkerheten är i det sammanvägda resultatet (bristande precision).
-
Hur stor risken är för snedvriden publicering av studier och resultat (publikationsbias).
Tillförlitligheten klassificeras i fyra nivåer:
Det sammanvägda resultatet har en hög tillförlitlighet, vilket innebär att resultatet stämmer.
Det sammanvägda resultatet har en måttlig tillförlitlighet, vilket innebär att det är troligt att resultatet stämmer.
Det sammanvägda resultatet har en låg tillförlitlighet, vilket innebär att det är möjligt att resultatet stämmer.
Det sammanvägda resultatet har en mycket låg tillförlitlighet, vilket innebär att det inte går att uttala sig om resultatet stämmer eller inte.
Källor: GRADE working group
(4)och SBU:s metodbok
(2).
En systematisk översikt ska alltså vara så välskriven och transparent att någon annan ska kunna upprepa samtliga steg av den.
En Health Technology Assessment (HTA)-utvärdering innefattar, utöver en systematisk översikt, även en hälsoekonomisk och etisk analys av resultaten från den systematiska översikten. HTA-utvärderingar görs av organisationer såsom:
- Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU).
- National Institute for Health and Care Excellence (NICE).
- Det internationella nätverket Cochrane.
Begreppet ”technology assessment” kan bli vilseledande eftersom det lätt för tankarna till medicinsk apparatur eller liknande. Begreppet HTA innefattar dock alla typer av interventioner och diagnostik.
Begreppet HTA används ofta då läkemedelsföretag ansöker om subvention av läkemedlet för offentlig finansiering. En HTA-utvärdering kan ligga till grund för en sådan ansökan men HTA-begreppet är således inte synonymt med detta specifika område.
HTA-metoden ligger ofta till grund för framtagande av evidensbaserad medicin (EBM) och är också en bärande del i underlag till beslutsfattare.
Höga kostnader och svåra etiska överväganden
I de fall en systematisk översikt avser att utvärdera en behandlings kostnadseffektivitet, eller en behandling som är förknippad med svåra etiska frågor, behövs således en mer omfattande HTA-utvärdering göras, för att frågeställningen ska kunna genomlysas på ett adekvat sätt.
Systematiska översikter är av värde när kunskapsläget för en intervention är okänt, oklart eller omtvistat och när exempelvis beslut, rekommendation eller vägledning behövs inom området.
Ett första steg är att göra en systematisk litteratursökning baserat på en strukturerad frågeställning (se faktaruta 1), för att säkerställa att alla studier som är relevanta för frågeställningen har identifierats. Om en sådan sökning resulterar i att det finns relevanta studier, men att de visar på olika resultat och att de inte har sammanställts och sammanvägts i en systematisk översikt, får man betrakta kunskapsläget som oklart. Samma sak gäller om det saknas studier som är relevanta för frågeställningen.
Specifika exempel
Ett konkret exempel då en systematisk översikt kan behövas är när det behövs kunskap om värdet av läkemedel vid en specifik diagnos, och då sammanställer det vetenskapliga underlaget med avseende på effekt och biverkningar för flera olika läkemedel eller läkemedelsgrupper.
Ytterligare exempel då en systematisk översikt kan bidra med ökad kunskap är när det finns ett antal mindre studier vid ett för läkemedlet ännu icke godkänd indikation, effekter och biverkningar hos en viss population (till exempel äldre eller barn) eller vid sammanställningar av ovanliga biverkningar och interaktioner.
Nya läkemedel
Resultat från stora randomiserade studier bedöms inom EU av den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA och de nationella läkemedelsmyndigheterna i proceduren för att erhålla marknadsföringstillstånd. Lite förenklat, och i fallet med nya läkemedel på marknaden, där hela det vetenskapliga underlaget består av ett fåtal väldimensionerade läkemedelsstudier med adekvat statistisk styrka och kvalitet så kommer inte systematiska översikter att bidra i någon större utsträckning med ytterligare evidensbaserad kunskap om det nya läkemedlet. Däremot kan resultaten i studierna för det nya läkemedlet värderas mot resultat från systematiska översikter av läkemedel som funnits på marknaden längre och som används på samma indikation.
Historiskt går det också att visa att behandlingar kan införas i kliniken långt efter att läkemedlet har godkänts. En publikation av en systematisk översikt kan då ge bevisning för en övervägande positiv risk nytta effekt. Ett sådant exempel rör användning av betablockerare som sekundärprofylax efter hjärtinfarkt.
Systematiska översikter som grund för rekommendationer
Systematiska översikter används ofta som underlag då riktlinjer och rekommendationer utformas. Resultaten från systematiska översikter kan då behöva vägas mot till exempel kliniska, praktiska och organisatoriska överväganden. Det är en styrka om riktlinjer och rekommendationer tas fram på ett tydligt och transparent sätt.
Två exempel på verktyg som kan vara ett stöd i för att bedöma kvaliteten på en riktlinje är AGREE – Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II
(5)och den del av ramverket GRADE
(4)som hanterar hur man bedömer styrkan i en rekommendation.
För att kunna bedöma tillförlitligheten i resultaten från en systematisk översikt, behöver man bedöma risken för systematisk snedvridning (bias) i översikten. Det finns olika vägledningar och mallar att ha som stöd för att bedöma systematiska översikters risk för bias, men en god förutsättning för att kunna göra en bra bedömning är att använda validerade och uppdaterade verktyg från större organisationer såsom Cochrane.
Två exempel på bedömningsmallar är:
-
ROBIS - tool to assess Risk of Bias in Systematic reviews
(6) (7) -
AMSTAR 2 - a MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews
(8) (9).
SBU har översatt dessa mallar till svenska, och dessa versioner finns på SBU:s webbplats
(10).
Strukturerade och transparenta bedömningar
En bedömningsmall är ett stöd för att identifiera om en systematisk översikts upplägg eller genomförande medför en risk för att dess resultat har blivit snedvridet. Bedömningarna bör inte ses som en absolut sanning, andra kan göra en annorlunda bedömning. Målsättningen är snarare att göra genomtänkta, strukturerade och transparenta bedömningar, där det tydligt framgår hur man har gjort sina bedömningar.