Läkemedels­valet

Läkemedelsvalet står på två ben:

• kunskap om patienten
• kunskap om läkemedlen.

I Världshälsoorganisationen WHO:s guide till god läkemedelsförskrivning (WHO:s 6‍-‍stegsguide till god läkemedelsförskrivning – Faktaruta 1) fokuserar de tre första stegen på patienten och dennes behov.

God läkemedels­förskrivning

I det första steget ska man fråga: Vilket problem ska behandlingen adressera och vad hoppas man kunna uppnå? Att formulera patientens problem är ett viktigt första steg i att individanpassa behandlingen. Högt blodtryck är inte ett problem i sig, utan en riskfaktor för hjärtkärlhändelser. Hur ser patientens samlade risk ut? Primär- eller sekundärprevention? Livsstilsfaktorer? Kanske är icke-farmakologisk behandling det bästa valet?

I det andra steget frågar man vad som sedan är ett rimligt och relevant behandlingsmål. För en individ i 60‍-‍årsåldern med högt blodtryck och flera riskfaktorer för kärlsjukdom kan gängse målvärden på 130/80 mmHg vara ett adekvat behandlingsmål. För en 80‍-‍åring bör fokus snarare vara på frånvaro av besvärande biverkningar, såsom yrsel och ortostatism, och en därmed tolererbar grad av blodtryckssänkning. Här läggs också grunden för en god kommunikation mellan förskrivare och patient kring den fortsatta behandlingen.

I det tredje steget värderas första linjens behandling mot den enskilda patientens förutsättningar. Här behövs kunskap både om patienten och om läkemedlen. Kunskap om patienten inhämtas till största del genom anamnesen.

Individ­anpassat läkemedelsval

Individfaktorer som behöver vägas in vid varje läkemedelsval (Steg 3 i WHO:s 6‍-‍stegsguide till god läkemedelsförskrivning – Faktaruta 1) är dels fysiologiska och medicinska aspekter som eventuell graviditet, överkänslighet, övriga läkemedel och övriga sjukdomar. NSAID (icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel) är till exempel kontraindicerade under graviditetens tredje trimester, till individer som tidigare reagerat med astma eller urtikaria, vid samtidig behandling med warfarin och vid svår njur- eller hjärtsvikt, levercirrhos, ökad blödningsbenägenhet eller magsår. Läkemedel med beroendeframkallande egenskaper, som bensodiazepiner och opioider, ska helst undvikas till individer med känt substansbrukssyndrom.

Därtill kan komma mer praktiska aspekter, som tillgång till lämplig formulering eller tablettstorlek, inte minst till barn, och patientens egna preferenser. Dosering en gång per dag är ofta att föredra framför dosering flera gånger per dygn. Långverkande preparat som depottabletter, plåster och depotinjektioner kan underlätta behandlingen, beroende på patientens motivation och förmåga att sköta doseringen. Om patienten har dosett eller dosdispenserade läkemedel kan tablettens hållbarhet i rumsluft spela in.

Tillsatsämnen kan i sällsynta fall vara relevanta med hänsyn till överkänslighet (povidon, färgämnen) eller patientens önskemål om till exempel icke-animaliskt innehåll. Laktos som bindemedel i tabletter brukar dock inte utgöra något problem vid laktosintolerans, eftersom mängden laktos som tillförs är mycket liten.

Individ­anpassad dosering

Det är inte tillräckligt att välja rätt läkemedel till rätt individ. Det gäller att också hitta rätt dos, som ger optimal behandlingseffekt med så få biverkningar som möjligt (Steg 4 i WHO:s 6‍-‍stegsguide till god läkemedelsförskrivning – Faktaruta 1). Sjukdomens svårighetsgrad och skillnader på receptorsidan (farmakodynamiken) kan påverka dosbehovet. Ett tydligt exempel på det sistnämnda är infektionsbehandling, där resistensmönstret hos bakterierna påverkar både läkemedelsval och dosbehov.

Framför allt varierar dosbehovet till följd av skillnader i läkemedelsomsättningen, som i sin tur kan bero på en lång rad faktorer (se Figur 5 och Faktaruta 2, nedan). Njurfunktion och risk för läkemedelsinteraktioner är relativt enkla att kontrollera för och bör tas i beaktande inför varje ny läkemedelsbehandling.

Andra faktorer som påverkar dosbehovet, som varierande leverfunktion och genetiska enzymvariationer, kan vara svårare att förutse och hantera. Det är också svårt att på förhand veta hur flera olika faktorer samverkar hos den enskilda individen.

Information om läkemedlets eliminationsväg är central för individanpassad dosering (se Läkemedel och eliminationsvägar, på sidan Farmakokinetik, avsnitt Metabolism). För läkemedel som till största delen metaboliseras spelar interaktioner och genetiska variationer i enzymuppsättning stor roll. För läkemedel som helt eller delvis utsöndras renalt är njurfunktionen viktigast.

Läkemedel som metaboliseras kan därtill vara beroende av njurfunktionen för elimination av aktiva metaboliter och det finns interaktioner som påverkar njurfunktionen, till exempel mellan icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel  (NSAID) och litium.

Dostitrering

Det säkraste sättet att hitta rätt dos är att börja med en låg dos och titrera upp dosen till önskad effekt. Det är också ett bra sätt att säkerställa att man ger lägsta effektiva dos. Dostitrering fungerar ofta bra vid sjukdomar eller tillstånd som inte är akuta och där det är relativt lätt att följa upp behandlingseffekten, som vid hypertoni eller diabetes. Dostitrering kräver en informerad och engagerad patient, alternativt tät uppföljning och god kommunikation mellan patient och behandlare.

Njurfunktion

Den glomerulära filtrationen (GFR) i njurarna avtar (i varierande grad) med stigande ålder. Ungefär hälften av alla vanligen använda läkemedel är till stor del beroende av njurfunktionen för sin elimination (se Läkemedel och eliminationsvägar, på sidan Farmakokinetik, avsnitt Metabolism). Det är därför den viktigaste orsaken till att äldre individer ofta har ett lägre dosbehov än yngre. Därtill finns det många sjukdomar som ger tillfälligt eller kroniskt sänkt njurfunktion.

Vid nedsatt njurfunktion reduceras ett läkemedels renala clearance och dosen behöver minskas i samma omfattning. Vid halverad njurfunktion behöver dosen halveras för ett läkemedel som till största delen utsöndras renalt i aktiv form. För ett läkemedel som till hälften utsöndras renalt behöver dosen istället minskas med 25 procent. Däremot behöver man inte ändra en inledande laddningsdos, som syftar till att snabbare uppnå jämviktskoncentration.

Det säkraste sättet att mäta njurfunktionen är genom att bestämma iohexolclearance, men det är en dyr och tidskrävande undersökning. Det enklare sättet är att använda en eller flera formler för att göra en skattning av den glomerulära filtrationen (eGRF) utifrån ett uppmätt kreatinin- eller cystatin C‍-‍värde. eGRF kan anges i form av ett relativt eller ett absolut värde. Det relativa värdet anger om njurfunktionen är normal i förhållande till kroppsstorleken, medan det absoluta värdet svarar på frågan om hur mycket läkemedel som njuren kan förväntas utsöndra. Därför är ett absolut eGFR‍-‍värde att föredra som stöd för läkemedelsdosering. Alla indirekta skattningar av GFR har sina felkällor och ger osäkra värden vid till exempel avvikande kroppskonstitution. Att ta ett medelvärde av två olika skattningar kan ge ökad träffsäkerhet. Ingen mätmetod är tillförlitlig vid instabil njurfunktion med snabba förändringar.

Leverfunktion

Det finns ingen enskild biomarkör som speglar leverns förmåga att metabolisera läkemedel. Levern behåller också till stor del sin förmåga att metabolisera läkemedel både vid stigande ålder och vid pågående leversjukdom. En isolerad transaminasstegring innebär sällan ett förändrat dosbehov. Långt framskriden leversjukdom med cirrhos och shuntning, samt akut eller kronisk leversvikt med nedsatt proteinsyntes (lågt S‍-‍albumin och förhöjt PK‍-‍INR) är signaler om förändrad läkemedelsomsättning. För läkemedel som till exempel morfin, som har en låg biotillgänglighet på grund av hög första-passage-metabolism, kan shuntning förbi portavenen och levern medföra en kraftigt ökad biotillgänglighet, med minskat dosbehov som följd.

Läkemedelsinteraktioner

En farmakokinetisk läkemedelsinteraktion uppstår när ett läkemedel påverkar ett annat läkemedels plasmakoncentration. Sådan påverkan kan ske var som helst under ADME‍-‍processen och kan resultera i både en flerdubbelt ökad eller en kraftigt reducerad plasmakoncentration av det påverkade läkemedlet.

Vanligast är att två läkemedel påverkar varandras absorption från tarmen eller metabolismen i levern. Läkemedel som binder till samma enzymer riskerar att interagera. Det finns också substanser som är uttalade enzymhämmare, eller som ökar enzymbildningen (enzyminduktion), med ökad enzymaktivitet som följd.

Enzymhämning sker omedelbart. Ritonavir är ett exempel på en substans som hämmar enzymet CYP3A4. Vid samtidig behandling med ritonavir och takrolimus ökar koncentrationen av takrolimus upp till 70‍-‍faldigt, så att dosbehovet kan minska från 5 mg per dag till 1 mg varannan vecka.

För en pro-drug som kodein, som behöver metaboliseras via CYP2D6 för att bilda aktiv substans i form av morfin, leder enzymhämning istället till utebliven effekt.

Enzyminduktion har ett långsammare förlopp och utvecklas under en tvåveckorsperiod efter påbörjad behandling. Karbamazepin, som inducerar CYP3A4, ger en 20‍-‍faldigt minskad koncentration av midazolam, så att den sederande effekten helt uteblir.

Databasen Janusmed interaktioner omfattar närmare 30 000 möjliga interaktionspar, klassificerade utifrån klinisk betydelse.

Den största gruppen av interaktionspar har klassificeringen C, vilket innebär att de kan hanteras genom en dosjustering. Interaktioner med klassificeringen D ska helst undvikas, medan klass B-interaktioner har varierande/‍osäkert utfall och kräver uppföljning.

Viktigt att komma ihåg är att dosjustering av det påverkade läkemedlet krävs både vid insättning och vid utsättning av den interagerande substansen. Stödfunktioner i de flesta av dagens journalsystem kan signalera om risk för interaktioner vid insättning, men inte vid utsättning av ett läkemedel.

Graviditet

Graviditet medför en rad fysiologiska förändringar som signifikant kan påverka ett läkemedels omsättning. Illamående och kräkningar kan påverka absorptionen, medan en ökad mängd kroppsvatten och kroppsfett, samt reducerat albumin kan påverka distributionsvolymen. Det renala blodflödet stiger med 80‍–‍100 procent redan i första trimestern, med ökat renalt clearance av många läkemedel som följd.

Aktiviteten hos enzymerna CYP3A4, CYP2D6 och CYP2C9 ökar under graviditeten, medan aktiviteten av CYP1A2 och CYP2C19 minskar. Detta påverkar läkemedelsmetabolismen.

Det är inte ovanligt att ett läkemedels plasmakoncentration sjunker med 50 procent eller mer under andra och tredje trimestern, vilket medför ett behov av dosökning, gärna med ledning av koncentrationsmätningar. Läkemedelsomsättningen återgår till den pre‍gravida nivån inom ett par dagar efter förlossningen, så att doserna behöver justeras igen.

Genetiska variationer

Som nämnts ovan metaboliseras många läkemedel av enzymer (se Läkemedel och eliminationsvägar, på sidan Farmakokinetik, avsnitt Metabolism och Exempel på CYP450‍-‍enzymer och läkemedel). En del individer har mutationer i en eller flera av de gener som kodar för dessa enzymer. En sådan mutation kan medföra ändringar i enzymets funktion. Hur mycket enzymaktiviteten påverkas varierar, från en viss ökning av, till en komplett förlust av enzymaktiviteten. Det spelar också roll om mutationen finns i genens båda alleler (homozygot genvariant) eller bara i en (heterozygot genvariant). Förekomsten av mutationerna korrelerar delvis med etnicitet, så att somliga genvarianter förekommer med högre frekvens i vissa folkgrupper än i andra.

Vid sidan av mutationer, har man för enzymet CYP2D6 påvisat förekomsten av genduplikationer. Fler genkopior leder till en ökad enzymproduktion och aktivitet. Det finns individer med fler än tio genkopior. Läkemedel som bryts ner av CYP2D6 elimineras i så fall mycket snabbare än normalt och dosbehovet ökar. I folkgrupper från Afrikas horn och Mellanöstern är förekomsten av genduplikation upp till 40 procent, medan den hos nordeuropéer är 1‍–‍2 procent.

Genotypning görs idag rutinmässigt inför behandling med tiopuriner, som metaboliseras via enzymet TPMT och inför behandling med 5‍-‍fluorouracil, som metaboliseras via DPYD. En dubbelmuterad (homozygot) gen utgör kontraindikation för behandling på grund av risk för allvarliga biverkningar, medan en enkelmutation (heterozygot) gör att dosen behöver minskas. Genotypning av en eller flera CYP450‍-‍enzymer kan göras hos patienter med oväntade behandlingsutfall, men hör ännu inte till klinisk rutin.

Vid sidan om mutationer i gener som kodar för läkemedelsnedbrytande enzymer finns också mutationer i gener som kodar för transportproteiner såsom som P‍-‍glykoprotein (P‍-‍gp) med flera. Sådana mutationer kan påverka läkemedelskoncentrationen i blod och därmed effektstorleken. Vissa cancerceller producerar väldigt mycket P‍-‍gp som pumpar cytostatika ut av cancercellen. Det kan bidra till behandlingsresistens.

Därutöver finns mutationer i gener som kodar för farmakologiska målstruktrurer såsom receptorer, jonkanaler eller återupptagstransportörer med flera. Sådana mutationer kan påverka behandlingseffekten av ett läkemedel även om läkemedelskoncentrationen skulle vara som önskad.

Det finns idag tekniska möjligheter att analysera hela paneler av gener, så att en individ skulle kunna få alla vanliga läkemedelsenzym-gener karakteriserade i en analys. Sådan information skulle kunna fungera som en grund för läkemedelsval och dosering genom hela livet. Dock saknas idag strukturer (kliniska beslutsstöd) för att hantera informationen i journalen, så att den kommer patient och behandlare till godo fortlöpande.