Farmakokinetik
Kunskap om farmakokinetik ger förutsättning till en förståelse för hur ett läkemedel kan administreras, hur stor dos man kan ge och hur ofta man ska dosera läkemedlet. Farmakokinetiken beskriver ett läkemedels absorption, distribution, metabolism och elimination.
Farmakokinetiken ligger till grund för en förståelse för hur ett läkemedel kan tillföras kroppen (administreras), hur stor dos man ska ge och hur ofta man ska dosera läkemedlet.
En stor del av den variation man ser i läkemedelssvar mellan olika individer har sin grund i varierande farmakokinetik. Dessutom kan många läkemedelsinteraktioner, det vill säga hur läkemedel påverkar varandra i kroppen, förklaras farmakokinetiskt.
Farmakokinetik kan uttryckas med akronymen ADME – Absorption, Distribution, Metabolism och Elimination.
När ett läkemedel injiceras intravenöst går det direkt ut i blodbanan. Alla andra administreringsformer medför att läkemedlet behöver passera ett antal barriärer för att nå ut i blodbanan och vidare till den tänkta målstrukturen. Denna process kallas för absorption. Hur väl eller hur snabbt ett läkemedel absorberas bestäms av flera faktorer, bland annat
-
läkemedlets kemiska egenskaper (storlek, laddning, fettlöslighet med mera)
-
läkemedlets mängd eller koncentration
-
om absorptionen sker genom passiv diffusion eller aktiv transport
-
samtidigt matintag (kan öka eller minska absorptionsgraden).
Absorptionen kan vara fullständig, det vill säga att 100 procent av läkemedelsdosen tas upp, eller ofullständig (mindre än 100 procent). Ett läkemedel kan därför ha olika grader av absorption, beroende på administreringsformen. Absorption påverkar alltså i hög grad ett läkemedels biotillgänglighet.
Förstapassageeffekt
När ett läkemedel absorberas från tarmen transporteras det till levern, genom portavenen. Där kan läkemedlet brytas ner (metaboliseras) till en viss grad innan det förs vidare genom blodcirkulationen Det är alltså bara en delmängd av allt läkemedel som absorberats från tarmen som når systemkretsloppet. Detta kallas förstapassageeffekt. Läkemedlet passerar levern via blodkretsloppet många gångar och varje gång blir en viss andel metaboliserad. Förstapassageeffekten kan vara helt obetydligt eller mycket stor, och detta är den näst viktigaste faktorn för ett läkemedels biotillgänglighet, efter absorptionen.
Biotillgänglighet
Biotillgänglighet är ett mått för den del av en administrerad dos som når fram till systemkretsloppet. Vid intravenös injektion är biotillgängligheten per definition alltid 100 procent eftersom hela dosen kommer in i systemkretsloppet. Det kan man utnyttja för att beräkna den orala biotillgängligheten. Biotillgänglighet bestäms i första hand av absorptionsgraden och förstapassageeffekten.
Biotillgänglighet symboliseras med bokstaven F (från engelska: fraction). Ekvationen för att beräkna biotillgänglighet är:
AUC står för area under the curve för koncentrationen av läkemedlet i plasma. Lite enklare uttryckt kan man tänka:
Vilket ger:
Biotillgängligheten anges i procent. Om man till exempel administrerar en dos på 100 mg och 80 mg når fram till systemkretsloppet, är biotillgängligheten 80 delat på 100, alltså 0,8 = 80 procent.
I samma ögonblick som ett läkemedel har kommit in i systemkretsloppet börjar det att fördela sig i kroppens olika vävnader. Läkemedlet finns alltså inte bara i blodbanan. Vilken andel av läkemedlet som lämnar blodbanan och var i kroppen läkemedlet befinner sig bestäms av samma faktorer som påverkar absorptionen.
Distributionsvolym
Distributionsvolymen (Vd) är en fiktiv volym som beräknas efter följande formel:
Läkemedlets mängd i kroppen, A (från engelska: amount), beräknas med hjälp av formeln för biotillgänglighet (F): A = Dos * F.
Plasmakoncentrationen mäts i laboratorium. Biotillgängligheten hittar man ofta i läkemedlets produktresumé. För de flesta läkemedel hittar man även Vd i deras produktresumé.
Distributionsvolymen anges i liter (L) eller liter per kilogram kroppsvikt (L/kg).
Blodplasma har en volym på ungefär 0,05 L/kg. Det är alltså den minsta tänkbara distributionsvolym ett läkemedel kan ha. Ett läkemedel med en Vd på 0,05 L/kg befinner sig endast i blodbanan. Ett exempel på ett sådant läkemedel är heparin. Ett läkemedel med moderat stor Vd är lamotrigin. Det har en Vd på ungefär 1 L/kg. Digoxin har en av de största kända distributionsvolymerna, ungefär 7 L/kg.
Vad kan distributionsvolym användas till i kliniken?
Ett exempel på en vanlig klinisk situation är att man vill ge patienten en laddningsdos för att snabbt komma upp i en terapeutisk plasmakoncentration. Men hur stor ska laddningsdosen vara? Det kan förskrivaren räkna ut med hjälp av distributionsvolym:
Proteinbindning
Läkemedel kan binda sig reversibelt till proteiner i blodet, först och främst till albumin. De flesta läkemedel har en moderat proteinbindning i storleksordningen 30–70 procent. Proteinbindningsgraden kan dock nå upp till 99 procent. Det är bara den fria, obundna andelen av ett läkemedel som kan lämna blodbanan och påverka målorganet eller elimineras. Vid albuminbrist kan den fria andelen öka, till exempel från 5 till 10 procent. Skillnaden mellan 5 och 10 procent förefaller kanske inte stor men det utgör en fördubbling av den fria andelen och medför därför en signifikant risk för biverkningar. Albuminmolekylen har dessutom ett begränsat antal bindningsställen. Vid höga plasmakoncentrationer kan det hända att alla bindningsställen blir upptagna av läkemedelsmolekyler och då ökar också läkemedlets fria andel, med risk för överdosering.
Transportproteiner
Distributionen av ett läkemedel i kroppen påverkas inte bara av dess fysikokemiska egenskaper utan också av fysiologiska processer såsom aktiv transport. På cellers membran finns transportproteiner som hjälper till att transportera bland annat läkemedelsmolekyler både in genom och ut över cellmembranet. Transportproteiner möjliggör alltså transport av ämnen som inte fritt kan diffundera över membran.
Ett viktigt transportprotein är P-glykoprotein (P-gp). P-gp uttrycks av flera av kroppens celler men framför allt i mag-tarmslemhinnan, i leverceller, i proximala tubuli i njuren och i de kapillärer som formar blod-hjärnbarriären. Tvärt emot andra transportproteiner pumpar P-gp ut läkemedelsmolekyler från cellen och minskar därmed läkemedlens effekt. Vissa cancerceller överuttrycker P-gp och blir därmed resistenta mot cytostatika. Olika läkemedel påverkar, eller påverkas av P-gp i olika hög grad. Det betyder att de har antingen högre eller lägre affinitet för transportproteinet.
Vid sidan av P-gp finns det andra transportproteiner som påverkar läkemedlens distribution i kroppen, såsom organiska anjontransporter, OATP (eller ibland BRCP; breast cancer resistance protein). OATP är en familj med flera isoformer som benämns OATP1A2, OATP1B1 och så vidare. Ett annat exempel på transportproteiner är natriumberoende monoamintransportörer såsom serotonintransportören (SERT), dopamintransportören (DAT) och noradrenalintransportören (NET).
Läkemedel, såväl som andra exogena och endogena ämnen, elimineras på olika sätt. De flesta läkemedel metaboliseras, det vill säga att de görs mer polära för att kunna utsöndras via njurarna. Metaboliseringen delas in i fas 1 (funktionalisering) och fas 2 (konjugering) (se Metaboliseringsvägar för läkemedel – Figur 2 ). Vissa substanser genomgår varken fas 1 eller 2 utan utsöndras omedelbart främst genom renal elimination. Detta gäller framförallt hydrofila läkemedel såsom gabapentin, pregabalin eller litium. Motsatsen ses hos mycket lipofila ämnen som till exempel diazepam. Dessa ackumuleras i fettvävnad innan de elimineras (för exempel, se avsnitt Läkemedel och eliminationsvägar).
De mest omtalade enzymer som metaboliserar läkemedel tillhör enzymfamiljen cytokrom P450 (CYP). Denna familj omfattar nästan sextio olika enzymer med namn som CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 och så vidare. Cytokromenzymer är fas-1-enzymer. Därutöver finns det finns flera många andra fas-1-enzymer till exempel monoaminoxidas (MAO), dihydropyrimidin-dehydrogenas (DPYD) och esteraser (CES).
På liknande sätt finns det flera fas-2-enzymer. En av de viktigaste familjerna är UGT-enzymerna. UGT står för uridindifosfat-glukuronosyltransferas. Detta är enzymer som kopplar glukuronsyra till läkemedelsmolekyler. Vid sidan av UGT finns det många andra transferaser, till exempel glutationtransferaser, metyltransferaser och acetyltransferaser.
Ett läkemedel metaboliseras på olika sätt beroende på dess fysikaliska och kemiska egenskaper. Vissa läkemedel genomgår flera steg av metabolism innan det utsöndras medan andra metaboliseras nästan inte alls.
Metaboliseringsvägar för läkemedel med olika fysikaliska och kemiska egenskaper.
Mycket lipofilt läkemedel: Ackumuleras i fettvävnad, genomgår fas 1 metabolism (funktionalisering) som resulterar i en hydrofil läkemedelsmetabolit. Metaboliten genomgår fas 2 metabolism (konjugering) och en mycket hydofil läkemedelsmetabolit bildas som sedan utsöndras.
Lipofilt läkemedel: Metaboliseras via fas 1 metabolism (funktionalisering), den hydrofila läkemedelsmetaboliten som bildats genomgår fas 2 metabolism (konjugering) och en mycket hydrofil läkemedelsmetabolit bildas som sedan utsöndras.
Hydrofilt läkemedel: Genomgår fas 2 metabolism (konjugering) och en mycket hydrofil läkemedelsmetabolit bildas som sedan utsöndras.
Mycket hydrofilt läkemedel: Metaboliseras inte via fas 1 och fas 2 innan det utsöndras.
Läkemedelsmetaboliter utsöndras främst via njurarna (renal exkretion). I vissa fall sker utsöndring via gallan (bilär exkretion).
Exempel på läkemedel som elimineras:
- huvudsakligen hepatiskt
- både hepatiskt och renalt
- huvudsakligen renal utsöndring.
Siffrorna anger fraktion som utsöndras oförändrad via njurarna (uppgifter från produktmonografier eller Goodman & Gilman, The pharmacological basis of therapeutics, 14th ed, McGraw Hill, 2022).
| Läkemedel | Fraktion som utsöndras oförändrad via njurarna |
|---|---|
| Alfentanil | < 0,01 |
| Amitriptylin | < 0,02 |
| Apixaban | 0,27 |
| Atorvastatin | < 0,01 |
| Ciklosporin | < 0,01 |
| Cisplatin | 0,02 |
| Citalopram | 0,10 |
| Diazepam | < 0,01 |
| Diklofenak | < 0,01 |
| Epoetin alfa | < 0,03 |
| Empagliflozin | 0,26 |
| Erytromycin | 0,12 |
| Felodipin | < 0,01 |
| Fentanyl | 0,08 |
| Fenytoin | 0,02 |
| Finasterid | < 0,01 |
| Fluoxetin | < 0,03 |
| Fluvastatin | < 0,01 |
| Galantamin | 0,20 |
| Haloperidol | 0,01 |
| Ibuprofen | < 0,01 |
| Itrakonazol | < 0,01 |
| Karbamazepin | < 0,01 |
| Karvedilol | < 0,02 |
| Klozapin | < 0,01 |
| Lamotrigin | < 0,10 |
| Levodopa | < 0,01 |
| Lidokain | 0,02 |
| Linezolid | 0,25 |
| Loratadin | < 0,01 |
| Losartan | 0,04 |
| Metadon | 0,24 |
| Metoprolol | 0,10 |
| Metylfenidat | < 0,01 |
| Midazolam | < 0,01 |
| Morfin | 0,04 |
| Naloxon | < 0,01 |
| Naproxen | 0,05 |
| Nifedipin | < 0,01 |
| Nikotin | 0,17 |
| Nitroglycerin | < 0,01 |
| Olanzapin | < 0,01 |
| Omeprazol | < 0,01 |
| Oxikodon | 0,19 |
| Paracetamol | 0,03 |
| Prednisolon | 0,26 |
| Propranolol | < 0,01 |
| Risperidon | 0,03 |
| Semaglutid | 0,03 |
| Sertralin | < 0,01 |
| Sildenafil | < 0,01 |
| Simvastatin | < 0,01 |
| Sumatriptan | 0,20 |
| Tadalafil | < 0,01 |
| Takrolimus | < 0,01 |
| Valproinsyra | 0,02 |
| Vardenafil | < 0,05 |
| Venlafaxin | 0,05 |
| Verapamil | < 0,03 |
| Warfarin | < 0,02 |
| Zolmitriptan | 0,10 |
| Zopiklon | < 0,01 |
| Läkemedel | Fraktion som utsöndras oförändrad via njurarna |
|---|---|
| Amilorid | 0,49 |
| Cefotaxim | 0,55 |
| Ceftriaxon | 0,55 |
| Cimetidin | 0,62 |
| Ciprofloxacin | 0,50 |
| Digoxin | 0,60 |
| Disopyramid | 0,55 |
| Doxycyklin | 0,41 |
| Etoposid | 0,35 |
| Famotidin | 0,65 |
| Kaptopril | 0,40 |
| Nitrofurantoin | 0,47 |
| Pravastatin | 0,47 |
| Ranitidin | 0,69 |
| Rivaroxaban | 0,33 |
| Stavudin | 0,43 |
| Sulfasalazin | 0,37 |
| Tetracyklin | 0,58 |
| Tramadol | 0,30 |
| Trimetoprim | 0,50 |
| Valsartan | 0,30 |
| Läkemedel | Fraktion som utsöndras oförändrad via njurarna |
|---|---|
| Aciklovir | 0,75 |
| Amoxicillin | 0,86 |
| Atenolol | 0,94 |
| Cefadroxil | 0,90 |
| Cefuroxim | 0,96 |
| Cetirizin | 0,71 |
| Dabigatran | 0,85 |
| Enalapril | 0,88 |
| Flukonazol | 0,75 |
| Furosemid | 0,71 |
| Gabapentin | > 0,95 |
| Ganciklovir | 0,73 |
| Gentamicin | > 0,90 |
| Hydroklortiazid | > 0,95 |
| Lisinopril | > 0,88 |
| Litium | 0,95 |
| Metformin | 1,00 |
| Metotrexat | 0,81 |
| Oseltamivir | > 0,95 |
| Pregabalin | > 0,95 |
| Sitagliptin | 0,80 |
| Sotalol | > 0,80 |
| Tobramycin | 0,90 |
| Topiramat | > 0,70 |
| Vankomycin | 0,79 |
Efter administrering befinner sig läkemedlet i kroppen och då startar också dess elimination från kroppen. Eliminationen består av två processer; metabolism och utsöndring.
Clearance
Parametern distributionsvolym relaterar plasmakoncentrationen till den mängd läkemedel som finns i kroppen. På likande sätt behövs en parameter som relaterar läkemedelskoncentrationen till eliminationshastigheten. Denna parameter benämns clearance. Clearance (Cl) är ett mått på eliminationskapacitet och beskriver kroppens förmåga att eliminera ett läkemedel per tidsenhet. Mer specifikt anger Cl den plasmavolym som renas från läkemedlet per tidsenhet och den anges därför i milliliter per minut (mL/min), liter per minut (L/min) eller i liter per timme (L/h). Som grundregel gäller: ju högre clearance, desto snabbare elimineras läkemedlet från kroppen.
Clearance beräknas på följande sätt:
I ovan nämnda formel finns begreppet k. Detta är eliminationshastighetskonstanten som är kvoten av eliminationshastigheten (reduktion i plasmakoncentration per tidsenhet) delat på läkemedlets mängd i kroppen.
Hepatisk clearance och renal clearance
Eftersom eliminationen av ett läkemedel ofta sker genom både metabolism och renal exkretion kan man dela upp ett läkemedels totala clearance i hepatisk clearance (Clhep) och renal clearance (Clren). Hos några få läkemedel förekommer även viss clearance genom lungorna (Clpulm). Summan av alla enskilda organs clearances kallas för total clearance eller systemisk clearance (Cltot). När man talar om clearance utan närmare specifikation är det total clearance man syftar på.
Halveringstid
De primära farmakokinetiska parametrarna distributionsvolym och clearance bestämmer en annan viktig parameter: halveringstid (t1/2). Halveringstiden är den tid det tar för läkemedelskoncentrationen att halveras, vid vilken tidpunkt som helst (se Halveringstid – Figur 3).
För de flesta läkemedel tar det cirka 5 halveringstider innan 97 procent av läkemedlet har eliminerats ur kroppen.
På grafens y-axel visas läkemedlets plasmakoncentration och på x-axeln tid (halveringstider). Då läkemedlets plasmakoncentration är 100 procent är halveringstiden 0. Vid 50 procent har det gått en halveringstid. Vid 25 procent har det gått två halveringstider. Vid 12,5 procent har det gått tre halveringstider. Vid 6,5 procent har det gått fyra halveringstider. Vid 3,125 procent har det gått fem halveringstider.
Halveringstiden följer av distributionsvolym och clearance, som man kan utläsa av följande formel:
En stor distributionsvolym ger en lång halveringstid, medan en hög clearance ger en kort halveringstid. Siffran 0,693 är den naturliga logaritmen av talet 2.
Läkemedlet har lämnat kroppen efter fem halveringstider
Ibland vill man i kliniken veta tiden till att ett läkemedel är fullständigt eliminerat från kroppen, till exempel vid en allvarlig biverkning. I Halveringstid – Figur 3 ser man att det tar fem halveringstider tills det bara finns 3 procent av ett läkemedel kvar i blodet, med andra ord tills 97 procent av läkemedlet har eliminerats. 3 procent är vanligtvis så lite att det i praktiken inte har någon signifikant biologisk effekt. Tumregeln är därför att ett läkemedel är ute ur kroppen efter fem halveringstider. Detta gäller för läkemedel med linjär kinetik som är det absolut vanligaste. För läkemedel med icke-linjär kinetik kan man inte förutsäga vare sig absorption eller elimination.
Information om ett läkemedels halveringstid finns i dess produktresumé. Där står också ofta inom vilket dosområde som läkemedlets kinetik är linjärt. Vid en kraftig överdos kan man till exempel inte förutsätta att läkemedlet har eliminerats efter 5 halveringstider utan det tar oftast mycket längre tid.
Farmakokinetisk jämvikt
När man påbörjar behandling med ett läkemedel ökar dess plasmakoncentration för varje påföljande dos. Detta kallas för ackumulering. Vid en viss tidpunkt stiger koncentrationen inte längre utan stabiliserar sig på en platå. Det är då koncentrationen är i farmakokinetisk jämvikt (på engelska: steady state). Detta avser jämvikt mellan tillförsel och elimination. Med andra ord tillförs det lika mycket läkemedel per tidsenhet som det elimineras.
Det tar fem halveringstider till jämvikt
Precis som att det tar fem halveringstider tills ett läkemedel har eliminerats från kroppen tar det också fem halveringstider tills farmakokinetisk jämvikt är uppnådd. Detta gäller dock bara om dosen och dosintervallet hålls oförändrade. Vid varje dosändring, minskning eller ökning, måste man på nytt räkna fem halveringstider.
Varför är farmakokinetisk jämvikt viktig i kliniken?
Det är viktigt att förskrivaren är uppmärksam på farmakokinetisk jämvikt av följande skäl:
-
En plasmakoncentration som har tagits innan jämvikten har uppnåtts efter behandlingsstart eller efter en dosökning är falskt för låg. Koncentrationen kommer då att stiga efter tidpunkten för provtagning.
-
En plasmakoncentration som har tagits innan jämvikten har uppnåtts efter en dosreduktion kommer vara falskt för hög. Koncentrationen kommer då sjunka ytterligare efter tidpunkten för provtagning.
-
Av samma skäl som nämnts ovan bör behandlaren inte bedöma den kliniska behandlingseffekten efter behandlingsstart eller effekten av en dosreduktion innan farmakokinetisk jämvikt har uppnåtts.
När läkemedelskoncentrationen ska mätas ska plasmaprovet i de absolut flesta fall tas som ett dalvärde. Det betyder att provet ska tas så nära nästkommande läkemedelsdos som möjligt, när läkemedelskoncentrationen är som lägst.
Faktorer som kan påverka dos och dosintervall
De farmakokinetiska parametrar som beskrivs ovan är inte ren teori utan har en central betydelse för hur ett läkemedel doseras och hur ofta det måste ges till en patient (dosintervall). Detta är illustrerat i Figur 4.
Biotillgänglighet, clearance och distributionsvolym är tre faktorer som påverkar ett läkemedels mängd och tid i kroppen. Dessa faktorer påverkar därmed hur mycket (dosen) och hur ofta (dosintervallet) läkemedlet behöver administreras för att effekten ska bibehållas. Om ett läkemedel har hög biotillgänglighet kommer mängden läkemedel i kroppen bli hög. Om clearance är hög blir läkemedlets halveringstid kort, och mängden läkemedel i kroppen minskar. Slutligen, en stor distributionsvolym ger en lång halveringstid.
Biotillgängligheten, clearance och distributionsvolym påverkar läkemedlets mängd i kroppen och halveringstiden. Mängden läkemedel i kroppen och halveringstiden påverkar vilken dos (hur mycket av läkemedlet) och dosintervallet (hur ofta man behöver ta läkemedlet).