Farmako­dynamik

Den biologiska effekten av ett läkemedel hänger samman med läkemedlets plasmakoncentration, se figur 1 – Sambandet mellan farmakokinetik och farmakodynamik.

Dos, koncentration och effekt

Molekylära mål för läkemedel

Molekylära mål för läkemedel benämns ofta receptorer, men det finns en rad olika målstrukturer:

• Receptorer

  • En receptor är en proteinstruktur i cellmembranet eller inne i cellen som interagerar med ett kroppseget signalämne (ligand), till exempel en neurotransmittor. Den vanligaste typen är den G‍-‍proteinkopplade receptorn i cellmembranet. Receptorer utgör ungefär hälften av alla molekylära mål för läkemedel. Betareceptorer utgör till exempel mål för både betastimulerande och betablockerande läkemedel.

• Jonkanaler

  • Det finns två typer av jonkanaler – spänningsstyrda och ligandstyrda. En ligandstyrd jonkanal kan också benämnas en jonotrop receptor. Exempelvis blockerar lokalbedövning natriumkanaler i nervfibrernas cellmembran.

• Enzymer

  • Enzymer utgör den näst största gruppen av molekylära mål för läkemedel. Det finns många olika typer av enzymer, såsom syntaser, kinaser, hydrolaser, transferaser, med flera. ACE‍-‍hämmare är exempel på enzymhämmande läkemedel.

• Transportproteiner
  • Många cellmembran besitter en speciell transportmekanism som möjliggör överföring av fysiologiskt viktiga molekyler. Det kan till exempel vara glukostransportören i tarmslemhinnan, natrium/‌kaliumpumpen eller de proteiner som utför återupptaget av neurotransmittorer. Ur ett farmakologiskt perspektiv är transportproteiner särskilt viktiga vid överföring av läkemedelsmolekyler i blod-hjärnbarriären, magtarmkanalen, njurtubuli, gallvägarna och placenta.

Utöver de molekylära mål som har nämnts ovan finns även andra mål för läkemedel, inkluderat strukturer i bakterier och virus. Utvecklingen går också snabbt inom området avancerade terapier, som omfattar till exempel genterapier och modifierade celler.

Tänkbara effekter när ett läkemedel binder till sin målstruktur

• Agonism

  • Måletstrukturen stimuleras på samma sätt som av det kroppsegna signalämnet.

    Exempel: Beta‍-‍2-stimulerare verkar på betareceptorer i bronkträdet och ger bronkdilatation.

• Antagonism

  • Målstrukturen blockeras eller hämmas av läkemedlet, så att den kroppsegna liganden inte kan binda in och utöva sin effekt.

    Exempel: Betablockerare binder till adrenerga betareceptorer och hindrar adrenerga signalsubstanser från att verka.

• Partiell agonism

  • Läkemedlet stimulerar målstrukturen, men utlöser bara en del av den maximalt möjliga biologiska effekten, oavsett hur hög koncentrationen är.

    Exempel: Buprenorfin, som är en partiell agonist på µ-‍ (my-‍) opioidreceptorer.

• Modulering

  • Målstrukturens molekylära uppbyggnad förändras och därmed även dess fysiologiska tillstånd och funktion.

    Exempel: Bensodiazepiner modulerar GABA_A‍-‍receptorn, så att GABA‍-‍effekten förstärks.

Läkemedels­koncentration och effekt

Interaktionen mellan ett läkemedel och dess mål är oftast reversibel. Det innebär att effekten relaterar till läkemedlets koncentration. Ett fåtal läkemedel, som till exempel acetylsalicylsyra, utövar en irreversibel effekt på målet, ofta genom att ingå en irreversibel bindning. Hos sådana läkemedel korrelerar därför inte effekten med läkemedelskoncentrationen i blodet och effekten kan kvarstå dagar eller veckor efter att läkemedlet har eliminerats från kroppen.

Vilken koncentration som krävs för att utlösa en kliniskt relevant effekt av ett läkemedel beror dels på läkemedlets affinitet (hur lätt det binder) till målstrukturen och dels på läkemedlets förmåga att utlösa ett svar när det binder in, vilket sammantaget benämns läkemedlets potens.

Läkemedel är tyvärr sällan helt selektiva för en målstruktur, utan kan binda till exempelvis flera olika receptorer, eller samma typ av receptor i olika organ, vilket kan leda till oönskade effekter (biverkningar). Ju högre koncentration, desto större risk för biverkningar. Läkemedlets terapeutiska fönster beskriver hur stor marginalen är mellan koncentrationer som ger önskad effekt och koncentrationer som ger allvarliga biverkningar.