Akynzeo

Sobi

Kapsel, hård 300 mg/0,5 mg (Ogenomskinlig gelatinkapsel (längd 21,7 mm) vit underdel och ljusbrunt lock, märkt med "HE1" på underdelen)

Antiemetika, serotonin (5HT3)-receptorantagonister

Aktiv substans: Netupitant / Palonosetron
ATC-kod: A04AA55
Förmån: Alla förpackningar har förmån
Recept: Receptbelagt
Försäkring: Läkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen

Genvägar till rubriker:

Information

Texten är baserad på produktresumé: 21/08/2017.

Indikationer

Akynzeo är avsett för vuxna för:

  • profylax mot akut och fördröjt illamående och kräkningar i samband med högemetogen cisplatinbaserad kemoterapi vid cancer.

  • profylax mot akut och fördröjt illamående och kräkningar i samband med måttligt emetogen kemoterapi vid cancer.

  • Kontraindikationer

    Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges under Innehåll.

    Graviditet (se Fertilitet, graviditet och amning).

    Dosering

    Vuxna

    En 300 mg/0,5 mg kapsel ska ges cirka en timme före start av varje kemoterapicykel.

    Den rekommenderade orala dosen av dexametason ska reduceras med cirka 50 % när det administreras tillsammans med Akynzeo (se avsnitt Interaktioner och administreringsschema i kliniska studier i avsnitt Farmakodynamik).

    Äldre personer

    Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter. Försiktighet ska iakttas när detta läkemedel används hos patienter över 75 år på grund av de aktiva substansernas långa halveringstid och den begränsade erfarenheten i denna population.

    Pediatrisk population

    Säkerhet och effekt för Akynzeo i den pediatriska populationen har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

    Nedsatt njurfunktion

    Dosjustering anses inte vara nödvändig hos patienter med lindrigt till kraftigt nedsatt njurfunktion. Den renala utsöndringen av netupitant är försumbar. Lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion påverkar inte signifikant palonosetrons farmakokinetiska parametrar. Den totala systemiska exponeringen för intravenöst palonosetron ökade med cirka 28 % hos försökspersoner med kraftigt nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner. Farmakokinetiken för palonosetron eller netupitant har inte studerats hos försökspersoner med terminal njursjukdom som kräver hemodialys och inga data på effekt eller säkerhet för Akynzeo finns tillgänglig för dessa patienter. Därför ska användning undvikas hos dessa patienter.

    Nedsatt leverfunktion

    Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-poäng 5 8). Det finns begränsade data från patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-poäng ≥9). Eftersom användning hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion kan vara förknippad med ökad exponering för netupitant ska Akynzeo användas med försiktighet hos dessa patienter (se Varningar och försiktighet samt Farmakokinetik).

    Administreringssätt

    För oral användning.

    Den hårda kapseln ska sväljas hel.

    Den kan tas med eller utan mat.

    Varningar och försiktighet

    Förstoppning

    Eftersom palonosetron kan förlänga passagetiden genom tjocktarmen ska patienter som tidigare har haft förstoppning eller visat tecken på subakut tarmobstruktion övervakas efter administrering. Fall av förstoppning med fekal impaktion som krävde sjukhusvård har rapporterats i samband med behandling med palonosetron 0,75 mg.

    Serotoninsyndrom

    Det har förekommit rapporter om serotoninsyndrom vid användning av 5-HT3-antagonister, antingen när de använts som monoterapi eller i kombination med andra serotonerga läkemedel (inklusive selektiva serotoninåterupptagshämmare [SSRI] och serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare [SNRI]). Lämplig observation av patienter med avseende på serotoninsyndromsliknande symtom rekommenderas.

    QT-förlängning

    En EKG-studie genomfördes på vuxna manliga och kvinnliga friska frivilliga försökspersoner med oralt netupitant 200 eller 600 mg som gavs i kombination med oralt palonosetron 0,5 respektive 1,5 mg. Studien visade inga kliniskt viktiga effekter på EKG-parametrar: den största punktuppskattningen av det placebo- och baslinjekorrigerade QTc-intervallet var 7,0 ms (ensidig övre 95 % konfidensgräns 8,8 ms), som observerades 16 timmar efter de administrerade supraterapeutiska doserna (600 mg netupitant och 1,5 mg palonosetron). Övre 95 % konfidensgräns för punktuppskattningarna av placebo- och baslinjekorrigerat QTcI låg konstant inom 10 ms vid alla tidpunkter över två dagar efter administrering av studieläkemedlet.

    Eftersom Akynzeo innehåller en 5-HT 3-receptorantagonist ska försiktighet dock iakttas vid samtidig användning av läkemedel som ökar QT-intervallet eller hos patienter som har eller sannolikt kan utveckla en förlängning av QT-intervallet. Dessa villkor innefattar patienter med personlig eller familjär anamnes med QT-förlängning, elektrolytavvikelser, kronisk hjärtsvikt, bradyarytmi, retledningsrubbningar och patienter som tar antiarytmika eller andra läkemedel som leder till QT-förlängning eller elektrolytavvikelser. Hypokalemi och hypomagnesemi ska korrigeras före administrering.

    Detta läkemedel ska inte användas för att förebygga illamående och kräkningar dagarna efter kemoterapi förutom i samband med en ny kemoterapiadministrering.

    Det ska inte användas för att behandla illamående och kräkningar efter kemoterapi.

    Försiktighet ska iakttas hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion, eftersom begränsade data finns tillgängliga för dessa patienter.

    Detta läkemedel ska användas med försiktighet hos patienter som samtidigt får oralt administrerade aktiva substanser som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4 och har ett smalt terapeutiskt fönster, t.ex. ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanyl och kinidin (se Interaktioner).

    Kemoterapeutiska medel som är substrat till CYP3A4

    Netupitant är en måttlig hämmare av CYP3A4 och kan öka exponeringen av kemoterapeutiska medel som är substrat till CYP3A4, t.ex. docetaxel (se Interaktioner). Därför ska patienter övervakas med avseende på ökad toxicitet hos kemoterapeutiska medel som är substrat till CYP3A4, inklusive irinotekan. Dessutom kan netupitant även påverka effekten av kemoterapeutiska medel som behöver aktivering genom CYP3A4-metabolism.

    Hjälpämnen

    Akynzeo innehåller sorbitol och sackaros. Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: fruktosintolerans, glukos-galaktosmalabsorption eller sukras-isomaltasbrist.

    Det kan även innehålla spår av lecitin från soja. Därför ska patienter med känd överkänslighet mot jordnötter eller soja övervakas noga med avseende på tecken på en allergisk reaktion.

    Interaktioner

    När Akynzeo används samtidigt med en annan CYP3A4-hämmare kan plasmakoncentrationerna av netupitant öka. När Akynzeo används samtidigt med läkemedel som inducerar CYP3A4-aktivitet kan plasmakoncentrationerna av netupitant reduceras och detta kan resultera i minskad effekt. Detta läkemedel kan öka plasmakoncentrationerna av samtidigt administrerade läkemedel som metaboliseras via CYP3A4.

    Hos människa elimineras netupitant huvudsakligen genom levermetabolism medierad av CYP3A4 med marginell renal utsöndring. Vid en dos på 300 mg hos människa är netupitant substrat till och måttlig hämmare av CYP3A4. Palonosetron elimineras från kroppen genom både renal utsöndring och metabolism, den senare medieras via flera CYP-enzymer. Palonosetron metaboliseras huvudsakligen av CYP2D6 med mindre bidrag från CYP3A4- och CYP1A2-isoenzymer. Baserat på in vitro -studier hämmar eller inducerar palonosetron inte cytokrom P450-isoenzymer vid kliniskt relevanta koncentrationer.

    Interaktion mellan oralt netupitant och oralt palonosetron:

    Inga kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktioner har observerats mellan oralt netupitant och oralt palonosetron.

    Interaktion med CYP3A4-substrat:

    Dexametason

    Samtidig administrering av en engångsdos på 300 mg netupitant med en dexametasonregim (20 mg dag 1, följt av 8 mg två gånger dagligen från dag 2 till dag 4) ökade signifikant exponeringen för dexametason på ett tids- och dosberoende sätt. AUC 0-24 (dag 1), AUC 24-36 (dag 2) och AUC 84-108 och AUC 84-∞ (dag 4) för dexametason ökade 2,4 gånger vid samtidig administrering av 300 mg netupitant. Den farmakokinetiska profilen för netupitant var oförändrad när det administrerades i kombination med dexametason.

    Den orala dexametasondosen ska i sig reduceras med cirka 50 % när det administreras samtidigt med Akynzeo (se Dosering).

    Kemoterapeutiska läkemedel (docetaxel, etoposid, cyklofosfamid)

    Exponeringen för docetaxel och etoposid ökade 37 % respektive 21 % när de administrerades samtidigt med Akynzeo. Ingen konsekvent effekt sågs med cyklofosfamid efter samtidig administrering med netupitant.

    Orala preventivmedel

    Akynzeo som gavs tillsammans med en oral engångsdos på 60 μg etinylestradiol och 300 μg levonorgestrel hade ingen signifikant effekt på AUC för etinylestradiol och ökade AUC för levonorgestrel 1,4 gånger; kliniska effekter på effektiviteten av hormonella preventivmedel är osannolikt. Inga relevanta förändringar av farmakokinetiken för netupitant och palonosetron observerades.

    Erytromycin och midazolam

    Exponeringen för erytromycin och midazolam ökade cirka 1,3 respektive 2,4 gånger när vart och ett administrerades samtidigt med netupitant. Dessa effekter ansågs inte vara kliniskt viktiga. Den farmakokinetiska profilen för netupitant påverkades inte av samtidig administrering av varken midazolam eller erytromycin. De potentiella effekterna av ökade plasmakoncentrationer av midazolam eller andra bensodiazepiner som metaboliseras via CYP3A4 (alprazolam, triazolam) ska beaktas vid samtidig administrering av dessa aktiva substanser med Akynzeo.

    Serotonerga läkemedel (t.ex. SSRI och SNRI)

    Det har förekommit rapporter om serotoninsyndrom efter samtidig användning av 5-HT 3-antagonister och andra serotonerga läkemedel (inklusive SSRI och SNRI) (se Varningar och försiktighet).

    Effekt av andra läkemedel på farmakokinetiken för Akynzeo

    Netupitant metaboliseras huvudsakligen via CYP3A4; därför kan samtidig administrering med läkemedel som hämmar eller inducerar CYP3A4-aktivitet påverka plasmakoncentrationerna av netupitant. Därför ska samtidig administrering med starka CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol) ske med försiktighet och samtidig administrering med starka CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin) ska undvikas.

    Effekt av ketokonazol och rifampicin

    Administrering av CYP3A4-hämmaren ketokonazol tillsammans med Akynzeo ökade AUC för netupitant 1,8 gånger och Cmax 1,3 gånger jämfört med administrering av enbart Akynzeo. Samtidig administrering av ketokonazol påverkade inte farmakokinetiken för palonosetron.

    Administrering av CYP3A4-induceraren rifampicin tillsammans med enbart Akynzeo minskade AUC för netupitant 5,2 gånger och Cmax 2,6 gånger. Samtidig administrering av rifampicin påverkade inte farmakokinetiken för palonosetron. Därför ska samtidig administrering med starka CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol) ske med försiktighet och samtidig administrering med starka CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin) ska undvikas.

    Övriga interaktioner

    Akynzeo interagerar sannolikt inte med läkemedel som är P-gp-substrat. Netupitant är inte substrat för P-gp. När netupitant administrerades dag 8 i en 12 dagarsregim med digoxin observerades inga förändringar av farmakokinetiken för digoxin.

    Det är osannolikt att netupitant och dess metaboliter hämmar effluxtransportören BCRP och glukuronideringsisoenzymet UGT2B7, och om det sker har det ringa klinisk relevans.

    In vitro-data visar att netupitant hämmar UGT2B7, men storleken av en sådan effekt vid klinisk användning är inte fastställd. Försiktighet rekommenderas när netupitant kombineras med ett oralt substrat för detta enzym (t.ex. zidovudin, valproinsyra, morfin).

    In vitro-data tyder på att netupitant hämmar utflödet av transportören BCRP. Den kliniska relevansen av denna effekt är inte fastställd.

    In vitro-data visar att netupitant är en P-gp-hämmare. I en studie som genomförts på friska frivilliga försökspersoner påverkar inte netupitant exponeringen av digoxin, ett P-gp-substrat, medan det ökar dess Cmax 1,09 gånger [90 % KI 0,9 1,31]. Det är inte uteslutet att denna effekt kan vara mer uttalad, och då kliniskt relevant, hos cancerpatienter, särskilt hos dem som har onormal njurfunktion. Därför rekommenderas försiktighet när netupitant kombineras med digoxin eller med andra Pg-gp-substrat såsom dabigatran eller kolchicin.

    Graviditet

    Kategori D

    Fertila kvinnor/preventivmedel hos kvinnor

    Fertila kvinnor ska inte vara gravida eller bli gravida under behandling med Akynzeo. Ett graviditetstest bör utföras på alla premenopausala kvinnor före behandling. Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under och upp till en månad efter avslutad behandling.

    Graviditet

    Netupitant

    Det finns inga data från användningen av netupitant hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter, inklusive teratogen effekt hos kanin utan säkerhetsmarginal (se Prekliniska uppgifter).

    Palonosetron

    Det finns inga data från användningen av palonosetron hos gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter av palonosetron (se Prekliniska uppgifter).

    Akynzeo är kontraindicerat under graviditet.

    Amning

    Grupp IVa

    Det är okänt om palonosetron eller netupitant utsöndras i bröstmjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Akynzeo ska inte användas under amning. Amning ska avbrytas under behandling med Akynzeo och i 1 månad efter sista dosen.

    Trafik

    Akynzeo har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Eftersom läkemedlet kan orsaka yrsel, dåsighet eller trötthet ska patienterna inte framföra fordon eller använda maskiner om sådana symtom förekommer.

    Biverkningar

    Sammanfattning av säkerhetsprofilen

    Vanliga biverkningar som rapporterades med Akynzeo var huvudvärk (3,6 %), förstoppning (3,0 %) och trötthet (1,2 %). Ingen av dessa biverkningar var allvarlig.

    Tabell över biverkningar

    Säkerhetsprofilen för Akynzeo utvärderades hos 1 169 cancerpatienter som fick minst en cykel av högemetogen eller måttligt emetogen kemoterapi vid cancer i tre dubbelblinda, aktivt kontrollerade studier. Biverkningar som rapporterades i högre frekvens med Akynzeo än med enbart 0,5 mg oralt palonosetron anges nedan enligt MedDRA-klassificeringen av organsystem och frekvens.

    Följande konvention har använts för klassificering av frekvens:

    Mycket vanliga (≥1/10)

    Vanliga (≥1/100, <1/10)

    Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)

    Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)

    Mycket sällsynta (<1/10 000)

    Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

    Biverkningar per organsystem

    Organsystem

    Vanliga biverkningar

    Mindre vanliga biverkningar

    Sällsynta biverkningar

    Infektioner och infestationer

    Cystit

    Blodet och lymfsystemet

    Neutropeni

    Leukopeni

    Leukocytos

    Lymfocytos

    Metabolism och nutrition

    Minskad aptit

    Hypokalemi

    Psykiska störningar

    Sömnlöshet

    Akut psykos

    Humörsvängningar

    Sömnrubbningar

    Centrala och perifera nervsystemet

    Huvudvärk

    Yrsel

    Hypestesi

    Ögon

    Konjunktivit

    Dimsyn

    Öron och balansorgan

    Svindel

    Hjärtat

    Atrioventrikulärblock av första graden

    Arytmi

    Kardiomyopati

    Atrioventrikulärblock av andra graden

    Retledningsrubbning

    Grenblock

    Mitralisklaffinsufficiens

    Myokardischemi

    Ventrikulär extrasystole

    Blodkärl

    Hypertoni

    Hypotoni

    Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

    Hicka

    Magtarmkanalen

    Förstoppning

    Buksmärta

    Dysfagi

    Diarré

    Tungbeläggning

    Dyspepsi

    Flatulens

    Illamående

    Hud och subkutan vävnad

    Alopeci

    Urtikaria

    Muskuloskeletala systemet och bindväv

    Ryggsmärta

    Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

    Trötthet

    Asteni

    Värmekänsla

    Icke-kardiell bröstsmärta

    Onormal läkemedelssmak

    Undersökningar

    Förhöjda nivåer av levertransaminaser

    Förhöjd nivå av bilirubin i blod

    Förhöjd nivå av alkaliskt fosfatas i blod

    Förhöjd nivå av kreatinfosfokinas MB i blod

    Förhöjd nivå av kreatinin i blod

    Sänkning av ST-segment på elektrokardiogram

    Förlängt QT-intervall på elektrokardiogram

    Onormalt ST-T-segment på elektrokardiogram

    Förhöjd nivå av troponin

    Beskrivning av utvalda biverkningar

    Inga vanliga biverkningar kan tillskrivas netupitant, den nya komponenten i den fasta kombinationen, eftersom deras frekvens liknade den för oralt palonosetron ensamt. Dessutom har svullna ögon, dyspné och myalgi rapporterats som biverkningar med oralt palonosetron, men inte observerats under utvecklingen av Akynzeo. Alla dessa biverkningar var mindre vanliga.

    Mycket sällsynta fall av anafylaxi, anafylaktiska/anafylaktoida reaktioner och chock har rapporterats vid användning av intravenöst palonosetron efter marknadsintroduktion.

    Överdosering

    Det finns ingen specifik information tillgänglig om behandling vid överdosering av Akynzeo. Doser av netupitant på upp till 600 mg och doser av palonosetron på upp till 6 mg har använts i kliniska studier utan några säkerhetsproblem. Vid överdosering ska läkemedlet sättas ut och allmänt stödjande behandling och övervakning ges. På grund av den antiemetiska effekten av netupitant och palonosetron kanske emes som induceras av läkemedel inte är effektiv. Inga dialysstudier har utförts. På grund av att palonosetron och netupitant har stor distributionsvolym är det dock osannolikt att dialys är en effektiv behandling vid överdosering.

    Farmakodynamik

    Verkningsmekanism

    Netupitant är en selektiv antagonist till humana substans P/neurokinin 1 (NK1)-receptorer.

    Palonosetron är en 5-HT 3-receptorantagonist med hög bindningsaffinitet för denna receptor och liten eller ingen affinitet för andra receptorer. Kemoterapeutiska substanser orsakar illamående och kräkningar genom att stimulera frisättning av serotonin från enterokromaffinceller i tunntarmen. Serotonin aktiverar därefter 5-HT 3-receptorer som finns på afferenta vagusfibrer så att kräkningsreflexen utlöses.

    Fördröjd emes har varit förknippad med aktivering av takykininfamiljens neurokinin 1 (NK1)-receptorer (vitt spridda i centrala och perifera nervsystemet) av substans P. Netupitant hämmar substans P-medierade svar, vilket visats i in vitro - och in vivo -studier.

    Netupitant visades passera blod hjärnbarriären och hade en NK1-receptorbindningsgrad på 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % och 76,0 % i striatum vid 6, 24, 48, 72 respektive 96 timmar efter administrering av 300 mg netupitant.

    Klinisk effekt och säkerhet

    Oral administrering av Akynzeo i kombination med dexametason har visats förebygga akut och fördröjt illamående och kräkningar i samband med högemetogen och måttligt emetogen kemoterapi vid cancer i två separata pivotala studier.

    Studie av högemetogen kemoterapi (HEC)

    I en randomiserad, dubbelblind, kontrollerad klinisk multicenterstudie med parallella grupper av 694 patienter jämfördes effekt och säkerhet för engångsdoser av oralt netupitant i kombination med oralt palonosetron med en oral engångsdos av palonosetron hos cancerpatienter som fick en kemoterapiregim som inkluderade cisplatin (mediandos = 75 mg/m2). Effekten av Akynzeo utvärderades hos 135 patienter som fick en oral engångsdos (netupitant 300 mg och palonosetron 0,5 mg) och 136 patienter som fick enbart 0,5 mg oralt palonosetron.

    Behandlingsregimer för armarna med Akynzeo och palonosetron 0,5 mg visas i tabellen nedan.

    Oral antiemetisk behandlingsregim – HEC-studie

    Behandlingsregim

    Dag 1

    Dag 2 till 4

    Akynzeo

    Akynzeo (netupitant 300 mg + palonosetron 0,5 mg)

    Dexametason 12 mg

    Dexametason 8 mg en gång per dag

    Palonosetron

    Palonosetron 0,5 mg

    Dexametason 20 mg

    Dexametason 8 mg två gånger per dag

    Det primära effektmåttet var frekvens av fullständig respons (CR) (definierat som inga emetiska episoder, ingen akut insatt medicinering) inom 120 timmar (total fas) efter påbörjad administrering av högemetogen kemoterapi.

    En sammanfattning av huvudresultaten från denna studie visas i tabellen nedan.

    Andel patienter som fick cisplatinbaserad kemoterapi och som svarade, uppdelade efter behandlingsgrupp och fas

    Akynzeo

    n=135

    %

    Palonosetron

    0,5 mg

    n=136

    %

    p-värde

    Primärt effektmått

    Fullständig respons

    Total fas§

    89,6

    76,5

    0,004

    Viktiga sekundära effektmått

    Fullständig respons

    Akut fas

    98,5

    89,7

    0,007

    Fördröjd fas

    90,4

    80,1

    0,018

    Ingen emes

    Akut fas

    98,5

    89,7

    0,007

    Fördröjd fas

    91,9

    80,1

    0,006

    Total fas

    91,1

    76,5

    0,001

    Inget signifikant illamående

    Akut fas

    98,5

    93,4

    0,050

    Fördröjd fas

    90,4

    80,9

    0,004

    Total fas

    89,6

    79,4

    0,021

    Akut fas: 0 till 24 timmar efter cisplatinbehandling.

    Fördröjd fas: 25 till 120 timmar efter cisplatinbehandling.

    §Totalt: 0 till 120 timmar efter cisplatinbehandling.

    Studie av måttligt emetogen kemoterapi (MEC)

    I en randomiserad, parallell, dubbelblind, aktivt kontrollerad multicenterstudie av överlägsenhet (superiority) jämfördes säkerhet och effekt av en oral engångsdos av Akynzeo med en oral engångsdos på 0,5 mg palonosetron hos cancerpatienter som planerats få den första cykeln av en antracyklin- och cyklofosfamidregim för behandling av en solid, malign tumör. Vid tidpunkten för studien ansågs antracyklin- och cyklofosfamidinnehållande kemoterapiregimer vara måttligt emetogena. Ny vägledning har uppdaterat dessa regimer till högemetogena.

    Alla patienter fick en oral engångsdos av dexametason.

    Oral antiemetisk behandlingsregim – MEC-studie

    Behandlingsregim

    Dag 1

    Dag 2 till 3

    Akynzeo

    Akynzeo Netupitant 300 mg

    Palonosetron 0,5 mg

    Dexametason 12 mg

    Ingen antiemetisk behandling

    Palonosetron

    Palonosetron 0,5 mg

    Dexametason 20 mg

    Ingen antiemetisk behandling

    Efter att cykel 1 avslutats kunde patienterna välja att delta i en förlängning med flera cykler och få samma behandling som de tilldelats i cykel 1. Det fanns ingen förspecificerad gräns för antalet upprepade, på varandra följande cykler för någon patient. Totalt 1 450 patienter (Akynzeo n=725; palonosetron n=725) fick studieläkemedel. Av dessa fullföljde 1 438 patienter (98,8 %) cykel 1 och 1 286 patienter (88,4 %) fortsatte behandling i förlängningen med flera cykler. Totalt 907 patienter (62,3 %) fullföljde förlängningen med flera cykler upp till maximalt åtta behandlingscykler.

    Totalt 724 patienter (99,9 %) behandlades med cyklofosfamid. Alla patienter behandlades dessutom med antingen doxorubicin (68,0 %) eller epirubicin (32,0 %).

    Det primära effektmåttet var CR-frekvensen i den fördröjda fasen 25-120 timmar efter påbörjad administrering av kemoterapi.

    En sammanfattning av huvudresultaten från denna studie visas i tabellen nedan.

    Andel patienter som fick kemoterapi med antracyklin och cyklofosfamid och som svarade, uppdelade efter behandlingsgrupp och fas – cykel 1

    Akynzeo

    n=724

    %

    Palonosetron

    0,5 mg

    n=725

    %

    p-värde*

    Primärt effektmått

    Fullständig respons

    Fördröjd fas

    76,9

    69,5

    0,001

    Viktiga sekundära effektmått

    Fullständig respons

    Akut fas

    88,4

    85,0

    0,047

    Total fas§

    74,3

    66,6

    0,001

    Ingen emes

    Akut fas

    90,9

    87,3

    0,025

    Fördröjd fas

    81,8

    75,6

    0,004

    Total fas

    79,8

    72,1

    <0,001

    Inget signifikant illamående

    Akut fas

    87,3

    87,9

    n.s.

    Fördröjd fas

    76,9

    71,3

    0,014

    Total fas

    74,6

    69,1

    0,020

    *p värde från Cochran Mantel Haenszel-test, stratifierat efter åldersklass och region.

    Akut fas: 0 till 24 timmar efter antracyklin- och cyklofosfamidregim

    Fördröjd fas: 25 till 120 timmar efter antracyklin- och cyklofosfamidregim

    §Totalt: 0 till 120 timmar efter antracyklin- och cyklofosfamidregim

    Patienterna fortsatte i förlängningen med flera cykler i upp till sju ytterligare cykler av kemoterapi. Antiemetisk effekt av Akynzeo kvarstod under upprepade cykler för de patienter som fortsatte i var och en av de multipla cyklerna.

    Effekten av illamående och kräkningar på patienternas dagliga liv utvärderades med hjälp av FLIE (Functional Living Index–Emesis). Andelen patienter med totalt ingen effekt på dagligt liv var 6,3 % högre (p-värde=0,005) i Akynzeo-gruppen (78,5 %) än i palonosetron-gruppen (72,1 %).

    Säkerhetsstudie med flera cykler hos patienter som fick antingen högemetogen kemoterapi eller måttligt emetogen kemoterapi

    I en separat studie randomiserades totalt 413 patienter som genomgick initiala och upprepade kemoterapicykler (omfattande regimer med karboplatin, cisplatin, oxaliplatin och doxorubicin) till att få antingen Akynzeo (n=309) eller aprepitant och palonosetron (n=104). Säkerhet och effekt kvarstod under alla cykler.

    Pediatrisk population

    Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Akynzeo för alla grupper av den pediatriska populationen för profylax av akut och fördröjt illamående och kräkningar i samband med högemetogen cisplatinbaserad och måttligt emetogen kemoterapi vid cancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

    Farmakokinetik

    Absorption

    Netupitant

    Det finns inga data avseende absolut biotillgänglighet hos människa för netupitant; baserat på data från två studier med intravenöst netupitant uppskattades biotillgängligheten hos människa vara större än 60 %.

    I studier med orala engångsdoser var netupitant mätbart i plasma mellan 15 minuter och 3 timmar efter dosering. Plasmakoncentrationerna följde första ordningens absorption och uppnådde Cmax på cirka 5 timmar. Det skedde en mer än dosproportionell ökning av Cmax- och AUC-parametrarna vid doser från 10 mg till 300 mg.

    Hos 82 friska försökspersoner som fick en oral engångsdos på 300 mg netupitant var den maximala plasmakoncentrationen av netupitant (Cmax) 486 ± 268 ng/ml (medelvärde ± SD), mediantiden till maximal koncentration (Tmax) var 5,25 timmar och AUC var 15 032 ± 6 858 h.ng/ml. I en poolad analys hade kvinnor högre netupitant-exponering jämfört med män; Cmax ökade 1,31 gånger, AUC ökade 1,02 gånger och halveringstiden ökade 1,36 gånger.

    AUC 0-∞ och Cmax för netupitant ökade 1,1 gånger respektive 1,2 gånger efter en fettrik måltid.

    Palonosetron

    Efter oral administrering absorberas palonosetron väl och dess absoluta biotillgänglighet uppnår 97 %. Efter orala engångsdoser med buffrad lösning var de genomsnittliga maximala koncentrationerna av palonosetron (Cmax) och ytan under koncentration-tidskurvan (AUC0-∞) dosproportionella i dosområdet 3,0 till 80 mikrogram/kg hos friska försökspersoner.

    Hos 36 friska manliga och kvinnliga försökspersoner som fick en oral engångsdos på 0,5 mg palonosetron var den maximala plasmakoncentrationen (Cmax) 0,81 ± 1,66 ng/ml (medelvärde ± SD) och tiden till maximal koncentration (Tmax) var 5,1 ± 1,7 timmar. Hos kvinnliga försökspersoner (n=18) var genomsnittlig AUC 35 % högre och genomsnittlig Cmax 26 % högre än hos manliga försökspersoner (n=18). Hos 12 cancerpatienter som fick en oral engångsdos på 0,5 mg palonosetron en timme före kemoterapi var Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml och Tmax var 5,1 ± 5,9 timmar. AUC var 30 % högre hos cancerpatienter än hos friska försökspersoner. En fettrik måltid påverkade inte Cmax och AUC för oralt palonosetron.

    Distribution

    Netupitant

    Efter administrering av en engångsdos på 300 mg hos cancerpatienter karakteriserades fördelningen av netupitant av en två-kompartmentmodell med en uppskattad mediantid för systemisk clearance på 20,5 liter/timme och en stor distributionsvolym i centralt kompartment (486 liter). Plasmaproteinbindningen av netupitant och dess två huvudmetaboliter M1 och M3 hos människa är >99 % vid koncentrationer från 10 till 1 500 ng/ml. När det gäller den tredje huvudmetaboliten, M2, är >97 % bundet till plasmaproteiner.

    Palonosetron

    Palonosetron har en distributionsvolym på cirka 8,3 ± 2,5 liter/kg. Cirka 62 % av palonosetron är bundet till plasmaproteiner.

    Metabolism

    Netupitant

    Tre metaboliter har detekterats i human plasma vid orala doser av netupitant på 30 mg och högre (desmetylderivatet, M1; N-oxidderivatet, M2; OH-metylderivatet, M3). Metabolismstudier in vitro har tytt på att CYP3A4 och, i mindre utsträckning, CYP2D6 och CYP2C9 är involverade i metabolismen av netupitant. Efter administrering av en oral engångsdos av netupitant på 300 mg varierade genomsnittliga kvoter för netupitant/radioaktivitet i plasma från 0,13 till 0,49 under 96 timmar efter dosering. Kvoterna var tidsberoende med värden som gradvis minskade efter 24 timmar efter dosering, vilket indikerar att netupitant metaboliseras snabbt. Genomsnittlig Cmax var cirka 11 %, 47 % och 16 % av modersubstansen för M1, M2 respektive M3; M2 hade lägst AUC i förhållande till modersubstansen (14 %) medan AUC för M1 och M3 var cirka 29 % respektive 33 % av modersubstansen. Metaboliterna M1, M2 och M3 visades alla vara farmakologiskt aktiva i en farmakokinetisk djurmodell, medan M3 var mest potent och M2 minst aktiv.

    Palonosetron

    Palonosetron elimineras via flera vägar och cirka 50 % metaboliseras till två primära metaboliter: N-oxid-palonosetron och 6-S-hydroxi-palonosetron. Dessa metaboliter har vardera mindre än 1 % av 5-HT 3-receptorantagonistaktiviteten hos palonosetron. Metabolismstudier in vitro har tytt på att CYP2D6 och, i mindre utsträckning, CYP3A4 och CYP1A2 är involverade i metabolismen av palonosetron. Kliniska farmakokinetiska parametrar är dock inte signifikant olika hos långsamma jämfört med snabba metaboliserare av CYP2D6-substrat.

    Eliminering

    Netupitant

    Efter administrering av en engångsdos av Akynzeo elimineras netupitant från kroppen på ett multiexponentiellt sätt med en genomsnittlig skenbar elimineringshalveringstid på 88 timmar hos cancerpatienter.

    Njurclearance är inte en viktig elimineringsväg för netupitantrelaterade enheter. Den genomsnittliga fraktionen av en oral dos av netupitant som utsöndras oförändrad i urinen är mindre än 1 %; totalt 3,95 % och 70,7 % av den radioaktiva dosen återfanns i urin respektive feces.

    Cirka hälften av den radioaktivitet som administrerades oralt som [14C]-netupitant återfanns i urin och feces inom 120 timmar efter dosering. Elimineringen via båda vägarna uppskattades vara fullständig vid dag 29-30 efter dosering.

    Palonosetron

    Efter administrering av en oral engångsdos på 0,75 mg av [14C]-palonosetron till sex friska försökspersoner utsöndrades 85 % till 93 % av den totala radioaktiviteten i urin och 5 % till 8 % eliminerades i feces. Den mängd oförändrat palonosetron som utsöndrades i urinen utgjorde cirka 40 % av den administrerade dosen. Hos friska försökspersoner som fick kapslar med 0,5 mg palonosetron var den terminala elimineringshalveringstiden (t½) för palonosetron 37 ± 12 timmar (medelvärde ± SD) och hos cancerpatienter var t½ 48 ± 19 timmar. Efter en engångsdos på cirka 0,75 mg intravenöst palonosetron var total kroppsclearance för palonosetron hos friska försökspersoner 160 ± 35 ml/h/kg (medelvärde ± SD) och njurclearance var 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.

    Särskilda populationer

    Nedsatt leverfunktion

    Netupitant

    Maximala koncentrationer och total exponering av netupitant ökade hos försökspersoner med lindrigt (n=8), måttligt (n=8), och kraftigt (n=2) nedsatt leverfunktion jämfört med matchande friska försökspersoner, även om det förekom en uttalad individuell variation hos både försökspersoner med nedsatt leverfunktion och friska försökspersoner. Exponeringen för netupitant (Cmax, AUC 0-t och AUC 0-∞) jämfört med matchande friska försökspersoner var 11 %, 28 % respektive 19 % högre hos försökspersoner med lindrigt nedsatt leverfunktion och 70 %, 88 % respektive 143 % högre hos försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion. Dosjustering är i sig inte nödvändig för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion. Det finns begränsade data från patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-poäng ≥9).

    Palonosetron

    Nedsatt leverfunktion påverkar inte signifikant total kroppsclearance av palonosetron jämfört med friska försökspersoner. Även om den terminala elimineringshalveringstiden och den genomsnittliga systemiska exponeringen av palonosetron är ökad hos försökspersoner med kraftigt nedsatt leverfunktion, motiverar det inte dosreduktion.

    Nedsatt njurfunktion

    Netupitant

    Det utfördes inga specifika studier för att utvärdera netupitant hos patienter med nedsatt njurfunktion. I ADME-studien utsöndrades mindre än 5 % av allt netupitantrelaterat material i urin och mindre än 1 % av netupitantdosen eliminerades oförändrad i urinen. Därför torde eventuell ackumulering av netupitant eller metaboliter efter en engångsdos vara försumbar. Dessutom visade den populationsfarmakokinetiska studien ingen korrelation mellan netupitants farmakokinetiska parametrar och markörer för nedsatt njurfunktion.

    Palonosetron

    Lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion påverkar inte signifikant palonosetrons farmakokinetiska parametrar. Den totala systemiska exponeringen för intravenöst palonosetron ökade med cirka 28 % hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner. I en populationsfarmakokinetisk studie hade patienter med reducerad kreatininclearance (CLCR) även reducerad palonosetronclearance, men denna reduktion torde inte resultera i en signifikant förändring av palonosetronexponering.

    Därför kan Akynzeo administreras utan dosjustering hos patienter med nedsatt njurfunktion.

    Varken netupitant eller palonosetron har utvärderats hos patienter med terminal njursjukdom.

    Prekliniska uppgifter

    Palonosetron

    I toxikologiska studier sågs effekter endast vid höga exponeringar/vid exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans. Icke-kliniska studier indikerar att palonosetron endast i mycket höga koncentrationer kan blockera jonkanaler som är involverade i ventrikulär de- och repolarisering och förlänga aktionspotentialens duration. Palonosetron var förknippat med degeneration av sädesproducerande epitel hos råtta i en toxicitetsstudie efter upprepade orala doser i en månad. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födsel. Det finns endast begränsade data från djurstudier avseende placentapassage (se Fertilitet, graviditet och amning). Palonosetron är inte mutagent. Höga doser av palonosetron (där varje dos gav upphov till minst 15 gånger den terapeutiska exponeringen hos människa) som gavs dagligen i två år orsakade ökad frekvens av levertumörer, endokrina neoplasmer (i tyreoidea, hypofys, pankreas och binjuremärg) och hudtumörer hos råtta men inte hos mus. De bakomliggande mekanismerna är inte till fullo kända, men på grund av de höga doser som använts och eftersom läkemedlet är avsett för användning vid enstaka tillfällen hos människa, anses dess fynd sakna klinisk relevans.

    Netupitant och kombination med palonosetron

    I toxikologiska studier avseende säkerhetsfarmakologi och allmäntoxicitet sågs effekter endast vid höga exponeringar/vid exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans. Fosfolipidos (skummiga makrofager) har observerats vid administrering av netupitant efter upprepad administrering hos råtta och hund. Effekterna var reversibla eller delvis reversibla efter återhämtningsperioden. Betydelsen av dessa fynd för människa är okänd.

    Icke-kliniska studier indikerar att netupitant och dess metaboliter och i kombination med palonosetron endast i mycket höga koncentrationer kan blockera jonkanaler som är involverade i ventrikulär de- och repolarisering och förlänga aktionspotentialens duration. Reproduktionsstudier på djur med netupitant tyder inte på några direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på fertilitet, förlossning eller postnatal utveckling. En ökad incidens av positionella fostermissbildningar av extremiteter och tassar, sammanväxta bröstben och agenesi av accessorisk lunglob observerades efter daglig administrering av netupitant hos kanin vid 10 mg/kg/dag och högre under perioden för organogenes. I en dosfinnande pilotstudie på kanin observerades gomspalt, mikroftalmi och afaki hos fyra foster från en kull i den grupp som fick 30 mg/kg/dag. Betydelsen av dessa fynd för människa är okänd. Det finns inga data från djurstudier med netupitant avseende placentapassage och laktation. Netupitant är inte mutagent.

    Innehåll

    Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

    Varje kapsel innehåller 300 mg netupitant och palonosetronhydroklorid motsvarande 0,5 mg palonosetron.

    Hjälpämne(n) med känd effekt

    Varje kapsel innehåller 7 mg sorbitol och 20 mg sackaros.

    Förteckning över hjälpämnen

    Hård kapsel, innehåll:

    Netupitant, tabletter

    Mikrokristallin cellulosa (E460)

    Sackaros-laurinsyraestrar

    Povidon K-30

    Kroskarmellosnatrium

    Kolloidal hydratiserad kiseldioxid

    Natriumstearylfumarat

    Magnesiumstearat

    Palonosetron, mjuk kapsel

    Kapselinnehåll

    Glycerolmonokaprylkaproat (typ I)

    Glycerol

    Polyglyceryloleat

    Renat vatten

    Butylhydroxianisol (E320)

    Kapselhölje

    Gelatin

    Glycerol

    Sorbitol

    1,4-sorbitan

    Titandioxid (E171)

    Hård kapsel, hölje:

    Gelatin

    Titandioxid (E171)

    Gul järnoxid (E172)

    Röd järnoxid (E172)

    Märkbläck

    Schellackglasyr (delvis förestrad)

    Svart järnoxid (E172)

    Propylenglykol (E1520)

    Blandbarhet

    Ej relevant.

    Hantering, hållbarhet och förvaring

    Hållbarhet

    4 år.

    Särskilda förvaringsanvisningar

    Inga särskilda förvaringsanvisningar.

    Särskilda anvisningar för destruktion

    Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

    Förpackningsinformation

    Akynzeo
    Kapsel, hård 300 mg/0,5 mg Ogenomskinlig gelatinkapsel (längd 21,7 mm) vit underdel och ljusbrunt lock, märkt med "HE1" på underdelen
    1 kapsel/kapslar blister, 632:75, F, Övriga förskrivare: tandläkare


    Följande produkter har även parallelldistribuerade förpackningar:
    Kapsel, hård 300 mg/0,5 mg

    Liknande preparat inom:

    Palonosetron, kombinationer