Ropinirol Krka

KRKA

Depottablett 4 mg (Ljusbruna, bikonvexa, ovala tabletter (längd: ca 15,1 mm, bredd: ca 8,1 mm, tjocklek: ca, 6,0 mm))

Dopaminagonister

Aktiv substans: Ropinirol
ATC-kod: N04BC04
Förmån: Alla förpackningar har förmån
Recept: Receptbelagt
Försäkring: Läkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen

Genvägar till rubriker:

Information

Texten är baserad på produktresumé: 2013-03-12.

Indikationer

Behandling av Parkinsons sjukdom

  • som monoterapi i tidig fas för att senarelägga levodopa-terapi

  • i kombination med levodopa, i senare stadier av sjukdomen, när effekten av levodopa avtar eller varierar och fluktuationer i effekten förekommer (“end of dose” eller “on-off ” fluktuationer)

Kontraindikationer

  • Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne

  • Allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min)

  • Nedsatt leverfunktion

Dosering

Vuxna

Individuell dostitrering av ropinirol med hänsyn till effekt och tolerans rekommenderas.

Inledande titrering

Startdosen av ropinirol depottabletter är 2 mg en gång dagligen den första veckan. Dosen ska ökas till 4 mg en gång dagligen från den andra behandlingsveckan. Behandlingssvar kan ses vid dosen 4 mg en gång dagligen.

Patienter som påbörjar behandlingen med en dos på 2 mg/dag av ropinirol depottabletter och som får biverkningar som de inte tolererar, kan må bättre av att byta till behandling med ropinirol filmdragerade (omedelbar frisättning) tabletter och en lägre daglig dos, uppdelad på tre lika stora doser.

Underhållsdos

Patienter ska stå på lägsta dosen av ropinirol depottabletter som ger symtomatisk kontroll.

Om fullgod symtomkontroll inte uppnås, eller inte kan upprätthållas vid dosen 4 mg en gång dagligen av ropinirol depottabletter, kan den dagliga dosen ökas med 2 mg per vecka eller med längre intervall upp till dosen 8 mg en gång dagligen av ropinirol depottabletter.

Om fullgod symtomkontroll fortfarande inte uppnås, eller inte kan upprätthållas vid dosen 8 mg en gång dagligen av ropinirol depottabletter, kan den dagliga dosen ökas med 2 till 4 mg var 14:e dag eller med längre intervall. Den maximala dagliga dosen av ropinirol depottabletter är 24 mg.

Det rekommenderas att det minsta antalet ropinirol depottabletter skrivs ut till patienterna för att uppnå den önskvärda dosen, genom att använda den högsta tillgängliga styrkan på ropinirol depottabletterna.

Om behandlingen avbryts under en eller flera dagar ska det övervägas om den ska initieras på nytt genom dostitrering (se ovan).

När ropinirol depottabletter ges som tilläggsterapi till levodopa kan dosen av levodopa gradvis minskas i förhållande till svar på kliniska symtom. I kliniska prövningar minskades dosen av levodopa gradvis med ca 30% hos patienter medropinirol depottabletter som tilläggsterapi. Vid avancerad Parkinsons sjukdom kan dyskinesi uppträda vid kombinationsbehandling med levodopa under den initiala titreringen av ropinirol depottabletter.

Om dessa förekommer, ska dosen av levodopa minskas.

Vid övergång från behandling med en annan dopaminagonist till ropinirol ska rekommendationerna beträffande utsättning, enligt innehavaren av godkännandet för försäljning, följas innan behandling med ropinirol påbörjas.

I likhet med andra dopaminagonister ska ropinirol utsättas gradvis genom att minska den dagliga dosen under en veckas tid.

Övergång från ropinirol filmdragerade (omedelbar frisättning) tabletter till ropinirol depottabletter

Patienter kan övergå direkt från ropinirol filmdragerade (omedelbar frisättning) tabletter till ropinirol depottabletter. Dosen av ropinirol depottabletter ska baseras på den totala dagliga dosen ropinirol filmdragerade (omedelbar frisättning) tabletter som patienten tog. Tabellen nedan visar den rekommenderade dosen ropinirol depottabletter för patienter som övergår från ropinirol filmdragerade (omedelbar frisättning) tabletter.

Övergång från ropinirol filmdragerade (omedelbar frisättning) tabletter till ropinirol depottabletter

Ropinirol filmdragerade (omedelbar frisättning) tabletter

Total daglig dos (mg)

Ropinirol depottabletter

Total daglig dos (mg)

0,75 – 2,25

2

3 – 4,5

4

6

6

7,5 - 9

8

12

12

15 - 18

16

21

20

24

24

Efter övergång till ropinirol depottabletter kan dosen justeras beroende på det terapeutiska svaret (se ovan: ”Initial titrering” och ”Underhållsdos).

Äldre

Patienter äldre än 65 år har en reducerad utsöndring av ropinirol. All dosökning ska ske gradvis och ska titreras i förhållande till symtom. Hos mycket gamla patienter kan man överväga långsammare titrering vid påbörjan av behandlingen.

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min) har ingen förändrad utsöndring av ropinirol observerats. Någon dosjustering i denna patientgrupp är därför inte nödvändig.

Barn och ungdomar

Ropinirol depottabletter rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt.

Administreringssätt

Oral användning.

Ropinirol depottabletter ska tas en gång dagligen, vid samma tidpunkt varje dag. Depottabletten kan tas med eller utan mat..

Ropinirol depottabletter ska sväljas hela och får inte tuggas, krossas eller delas eftersom drageringen är avsedd för att säkra långsam frisättning.

Varningar och försiktighet

Behandling med ropinirol har varit förenat med sömnighet och plötsliga sömnattacker, särskilt hos patienter med Parkinsons sjukdom. Plötsliga sömnattacker under dagliga aktiviteter, i vissa fall utan att man är medveten om det och utan förvarning, har rapporterats i mindre vanliga fall. Patienter måste informeras om detta och rådas att iaktta försiktighet vid framförandet av fordon eller hantering av maskiner under behandling med ropinirol. Patienter som upplevt sömnighet och/eller plötsliga sömnattacker måste avstå från att framföra fordon och hantera maskiner. En minskning av dosen eller avbrytande av behandlingen bör övervägas.

Patienter med svåra psykiska eller psykotiska störningar eller med sådan sjukdomshistoria ska inte behandlas med dopaminagonister om inte de eventuella fördelarna överväger riskerna.

Störd impulskontroll

Patienter ska regelbundet kontrolleras för utveckling av störd impulskontroll. Patienter och dess vårdare ska uppmärksammas på att beteendemässiga symtom som tyder på störd impulskontroll såsom patologiskt spelberoende, ökad libido, hypersexualitet, tvångsmässigt spenderande av pengar och tvångsmässigt köpbeteende, hetsätning och tvångsmässigt ätande kan förekomma hos patienter som behandlas med dopaminagonister såsom Ropinirol Krka. Dosreduktion/gradvis utsättning bör övervägas om patienten utvecklar dessa symtom.

På grund av risken för hypotension rekommenderas det att blodtrycket kontrolleras framförallt i början av behandlingen hos patienter med allvarlig kardiovaskulär sjukdom (speciellt hjärtinsufficiens).

Det är känt att rökning inducerar metabolism som sker via CYP1A2, varför dosen kan behöva justeras hos

patienter som slutar eller börjar röka under behandling med ropinirol.

Ropinirol tabletter innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Interaktioner

Ingen farmakokinetisk interaktion har setts mellan ropinirol och levodopa eller domperidon som skulle kräva dosjustering av endera av läkemedlen.

Neuroleptika och andra centralt aktiva dopaminantagonister som sulpirid eller metoklopramid kan minska effekten av ropinirol och därför bör samtidig användning av dessa läkemedel och ropinirol undvikas.

Förhöjd plasmakoncentration av ropinirol har observerats hos patienter som behandlats med höga doser östrogen. Hos patienter som redan erhåller hormonell substitutionsterapi kan behandling med ropinirol påbörjas på vanligt sätt. När hormonell substitutionsterapi avbryts eller påbörjas under behandling med ropinirol kan det bli nödvändigt att justera doseringen av ropinirol beroende på det kliniska svaret.

Ropinirol metaboliseras huvudsakligen via cytokrom P450-enzymet CYP1A2. En farmakokinetisk studie (med en dos av ropinirol filmdragerade (omedelbar frisättning) tabletter på 2 mg tre gånger dagligen) hos patienter med Parkinsons sjukdom visade att ciprofloxacin ökade Cmax och AUC för ropinirol med 60 % respektive 84 %, med potentiell risk för biverkningar. Hos patienter som erhåller ropinirol kan dosen därför behöva justeras då andra läkemedel som hämmar CYP1A2, t ex ciprofloxacin, enoxacin eller fluvoxamin, läggs till eller seponeras.

I en farmakokinetisk interaktionsstudie med ropinirol (med en dos av ropinirol filmdragerade (omedelbar frisättning) tabletter på 2 mg tre gånger dagligen) och teofyllin, ett substrat för CYP1A2, hos patienter med Parkinsons sjukdom, sågs ingen förändring av farmakokinetiska parametrar varken för ropinirol eller för teofyllin.

Graviditet

Kategori B:3

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med ropinirol saknas.

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter. Eftersom den potentiella risken för människa är okänd rekommenderas det att inte använda ropinirol under graviditet annat än då den potentiella fördelen för patienten överväger den eventuella risken för fostret.

Amning

Grupp IVa

Ropinirol bör inte användas av ammande mödrar eftersom det kan hämma laktationen.

Trafik

Ropinirol har påtagliga effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Patienter som behandlas med ropinirol och som drabbas av sömnighet och/eller plötsliga sömnattacker måste informeras om att avstå från att framföra fordon eller utföra andra aktiviteter där nedsatt uppmärksamhet kan försätta dem själva eller andra i risk för allvarlig skada eller livsfara (t ex vid hantering av maskiner), tills dess att sömnattackerna och sömnigheten har upphört.

Biverkningar

Biverkningar är listade nedan enligt organsystem och frekvens. Det har noterats om dessa biverkningar har rapporterats i kliniska prövningar som monoterapi eller tilläggsterapi till levodopa.

Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade i fallande allvarlighetsgrad

Biverkningar rapporterade i kliniska prövningar på Parkinsons sjukdom med ropinirol depottabletter vid doser upp till 24 mg/dag

Vid monoterapi

Tilläggsbehandling

Psykiska störningar

Vanliga

hallucinationer

hallucinationer

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

sömnighet

dyskinesi

Vanliga

Yrsel (inklusive vertigo)

Sömnighet, yrsel (inklusive vertigo)

Blodkärl

Vanliga

Postural hypotension, hypotension

Mindre vanliga

Postural hypotension, hypotension

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Illamående

Vanliga

Förstoppning

Illamående, förstoppning

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga

Perifera ödem

Perifera ödem

Utöver biverkningarna ovan har följande händelser rapporterats med ropinirol filmdragerade (omedelbar frisättning) tabletter hos patienter med Parkinsons sjukdom i kliniska studier (vid doser upp till 24 mg/dag) och/eller efter marknadsintroduktionen.

Vid monoterapi

Tilläggsbehandling

Immunsystemet

Ingen känd frekvens

Hypersensitivitetsreaktioner (inklusive urtikaria, angioödem, utslag och pruritus)

Hypersensitivitetsreaktioner (inklusive urtikaria, angioödem, utslag och pruritus)

Psykiska störningar

Vanliga

Förvirring

Mindre vanliga

Psykotiska reaktioner (andra än hallucinationer) innefattande delirium, vanföreställning, paranoia

Psykotiska reaktioner (andra än hallucinationer) innefattande delirium, vanföreställning, paranoia

Ingen känd frekvens

Störd impulskontroll, patologiskt spelberoende, hypersexualitet, ökad libido, tvångsmässigt spenderande av pengar, och tvångsmässigt köpbeteende, hetsätning och tvångsmässigt ätande.

Störd impulskontroll, patologiskt spelberoende, hypersexualitet, ökad libido, tvångsmässigt spenderande av pengar, och tvångsmässigt köpbeteende, hetsätning och tvångsmässigt ätande.

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Synkope

Sömnighet

Mindre vanliga

Plötsliga sömnattacker, uttalad sömnighet dagtid*

Plötsliga sömnattacker, uttalad sömnighet dagtid*

Blodkärl

Mindre vanliga

Postural hypostension, hypotension (sällan allvarlig)

Postural hypotension, hypotension (sällan allvarlig)

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Illamående

Vanliga

Kräkningar, halsbränna, buksmärtor

Halsbränna

Lever och gallvägar

Ingen känd frekvens

Leverpåverkan, framförallt förhöjda leverenzymvärden

Leverpåverkan, framförallt förhöjda leverenzymvärden

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga

Ödem i benen

* Ropinirol har satts i samband med sömnighet och har i mindre vanliga fall givit upphov till uttalad sömnighet dagtid och plötsliga sömnattacker.

Överdosering

Symtomen av ropinirol överdosering är relaterade till den dopaminerga aktiviteten. Sådana symtom kan lindras genom adekvat behandling med dopaminantagonister såsom neuroleptika eller metoklopramid.

Farmakodynamik

Ropinirol är en icke-ergolin D2/D3 dopaminagonist som stimulerar striatala dopaminreceptorer.

Ropinirol lindrar dopaminbristen som karaktäriserar Parkinsons sjukdom genom att stimulera striatala dopaminreceptorer

Ropinirol verkar på hypotalamus och hypofysen för att hämma utsöndringen av prolaktin.

Klinisk effekt

En 36-veckors, dubbelblind, crossoverstudie med tre perioder, i monoterapi, på 161 patienter med Parkinsons sjukdom i tidig fas visade att ropinirol depottablett inte var underlägsen (non-inferior) ropinirol filmdragerad (omedelbar frisättning) tablett när det gällde primär endpoint, förändring från baseline av behandlingen enligt Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) motor score (en 3-punktsmarginal för icke underlägsenhet definierades på UPDRS motor score). Den justerade medelskillnaden mellan ropinirol depottablett och ropinirol filmdragerad (omedelbar frisättning) tablett vid studiens endpoint var -0,7 poäng (95 % CI: [-1,51, 0,10], p=0,0842).

Efter direkt byte till en liknande dos av den alternativa tablettformuleringen fanns ingen skillnad i biverkningsprofilen och färre än 3 % av patienterna krävde en dosjustering (alla dosjusteringar var ökningar med en dosnivå, ingen patient krävde en dosminskning).

En 24-veckors, dubbelblind, placebokontrollerad parallellgruppsstudie av ropinirol depottablett hos patienter med Parkinsons sjukdom som inte optimalt kontrollerades på levodopa visade en kliniskt relevant och statistiskt signifikant överlägsenhet över placebo på den primära endpointen, ändring från baseline av ”off” under vaken tid (justerad genomsnittlig skillnad mellan behandlingarna -1,7 timmar (95 % CI: [-2,34, -1,09], p<0,0001). Detta bekräftades av sekundära effektivitetsparametrar för ändring från baseline av total vaken tid ”on” (+1,7 timmar (95 % CI: [1,06, 2,33], p<0,0001) och total vaken tid ”on” utan besvärliga dyskinesier (+1,5 timmar (95 % CI: [0,85, 2,13], p<0,0001). Att notera: det fanns inga tecken på en ökning från baseline i vaken tid ”on” med besvärliga dyskinesier vare sig från dagboksdata eller från UPDRS-posterna

Studie av ropinirols effekt på hjärtats repolarisering

En ingående QT-studie på friska frivilliga män och kvinnor som fick doser på 0,5; 1; 2 och 4 mg ropinirol filmdragerade (omedelbar frisättning) tabletter en gång dagligen visade en maximal ökning av QT-intervallets duration vid 1 mg på 3,46 millisekunder (point estimate) jämfört med placebo. Den övre gränsen av det 95%-iga ensidiga konfidensintervallet för den största medeleffekten var mindre än 7,5 millisekunder. Effekten av ropinirol vid högre doser har inte systematiskt utvärderats.

Tillgängliga kliniska data från en ingående QT-studie tyder inte på någon risk för QT-förlängning vid ropiniroldoser upp till 4 mg/dag. En risk för QT-förlängning kan inte uteslutas eftersom ingen ingående QT-studie på doser upp till 24 mg/dag har utförts.

Farmakokinetik

Absorption

Biotillgängligheten för ropinirol är cirka 50 % (36–57 %). Efter oral tillförsel av ropinirol depottabletter ökar plasmakoncentrationerna långsamt, varvid en mediantid till Cmax mellan 6 och 10 timmar i allmänhet erhålls.

I en steady-state-studie fick 25 patienter med Parkinsons sjukdom 12 mg ropinirol depottabletter en gång dagligen. En måltid med högt fettinnehåll ökade den systemiska exponeringen för ropinirol med i genomsnitt 20% för AUC och 44% för Cmax. Tmax fördröjdes med 3 timmar. Dessa förändringar har sannolikt ingen klinisk relevans (t ex ökad incidens av biverkningar).

Den systemiska exponeringen för ropinirol är jämförbar för ropinirol depottabletter och ropinirol filmdragerade (omedelbar frisättning) tabletter baserat på samma dagliga dos.

Distribution

Plasmaproteinbindningen av ropinirol är låg (10-40 %). I enlighet med dess höga lipofilicitet har ropinirol en stor distributionsvolym (cirka 7 l/kg).

Metabolism

Ropinirol bryts huvudsakligen ner via CYP1A2-metabolism och dess metaboliter utsöndras huvudsakligen i urinen. Huvudmetaboliten är åtminstone 100 gånger mindre potent än ropinirol vad beträffar den dopaminerga aktiviteten testad i djurmodeller.

Eliminering

Ropinirol elimineras från den systemiska cirkulationen med en genomsnittlig halveringstid på omkring 6 timmar. Ökningen av systemisk exponering (Cmax och AUC) för ropinirol är ungefär proportionell över det terapeutiska doseringsintervallet. Ingen förändring av oralt clearance för ropinirol har observerats efter enstaka och upprepad oral tillförsel. Stora interindividuella variationer i de farmakokinetiska parametrarna har observerats. Efter steady-state-tillförsel av ropinirol depottabletter var den interindividuella variabiliteten för Cmax mellan 30 % och 55 % och för AUC mellan 40 % och 70 %.

Prekliniska uppgifter

Reproduktiv toxicitet

Administrering av ropinirol till dräktiga råttor i för modern toxiska doser resulterade i mindre fosterkroppsvikt vid 60 mg/kg (ungefär två gånger AUC vid maximal dos hos människor), ökad fosterdöd vid 90 mg/kg (ungefär tre gånger AUC vid maximal dos hos människor) och missbildade tår vid 150 mg/kg (ungefär 5 gånger AUC vid maximal dos hos människor). Det fanns inga teratogena effekter på råtta vid 120 mg/kg (ungefär 4 gånger AUC vid maximal dos hos människor) och ingen indikation på påverkan på utveckling hos kanin.

Toxikologi

Den toxikologiska profilen fastställs huvudsakligen av läkemedlets farmakologiska aktivitet: beteendeförändringar, hypoprolaktinemi, sänkt blodtryck och hjärtfrekvens, ptos och salivation. Endast hos albinoråtta iakttogs retinal degenerering i en långtidsstudie med hög dos (50 mg/kg), troligen förbunden med ökad exponering för ljus.

Gentoxicitet

Gentoxicitet har inte iakttagits i den vanliga uppsättningen av in vitro - och in vivo -tester.

Karcinogenicitet

Från tvååriga studier som genomförts på mus och råtta vid doseringar på upp till 50 mg/kg fanns inget belägg för någon karcinogen effekt på mus. På råtta var de enda läkemedelsrelaterade förändringarna Leydig-cellhyperplasi och testikeladenom som resulterar ur ropinirols hypoprolaktinemiska effekt. Dessa förändringar anses vara artspecifika fenomen och utgör inte någon risk med hänsyn till den kliniska användningen av ropinirol.

Säkerhetsfarmakologi

In vitro studier har visat att ropinirol hämmar hERG-medierade strömmar. IC50 är 5-faldigt högre än den förväntade maximala plasmakoncentrationen hos patienter behandlade med den högsta rekommenderade dosen (24 mg/dag).

Innehåll

Ropinirol Krka 2 mg depottabletter:

Varje depottablett innehåller 2 mg ropinirol (som hydroklorid).

Ropinirol Krka 4 depottabletter:

Varje depottablett innehåller 4 mg ropinirol (som hydroklorid).

Ropinirol Krka 8 mg depottabletter:

Varje depottablett innehåller 8 mg ropinirol (som hydroklorid).

Hjälpämne:

Ropinirol Krka 2 mg depottabletter:

Varje depottablett innehåller 156,48 mg laktos.

Ropinirol Krka 4 mg depottabletter:

Varje depottablett innehåller 154,32 mg laktos.

Ropinirol Krka 8 mg depottabletter:

Varje depottablett innehåller 149,99 mg laktos.

Tablettkärna:

Hypromellos typ 2208, laktosmonohydrat, vattenfri kolloidal kiseldioxid , carbomerer 4000-11000 mPa.s, hydrerad ricinolja samt magnesiumstearat.

Ropinirol Krka 2 mg depottabletter:

Filmdragering:

Hypromellos typ 2910, titandioxid (E 171), makrogol 400, röd järnoxid (E 172) samt

gul järnoxid (E 172).

Ropinirol Krka 4 mg och 8 mg depottabletter:

Filmdragering:Hypromellos typ 2910, titandioxid (E 171), makrogol 400, röd järnoxid (E 172), gul järnoxid (E 172) samt svart järnoxid (E 172).

Blandbarhet

Ej relevant.

Hantering, hållbarhet och förvaring

30 månader

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Inga särskilda anvisningar.

Förpackningsinformation

Ropinirol Krka
Depottablett 2 mg Ljusröda, bikonvexa, ovala tabletter (längd: ca 15,1 mm, bredd: ca 8,1 mm, tjocklek: ca 6,0 mm)
84 tablett(er) blister, 332:85, F
Depottablett 4 mg Ljusbruna, bikonvexa, ovala tabletter (längd: ca 15,1 mm, bredd: ca 8,1 mm, tjocklek: ca, 6,0 mm)
84 tablett(er) blister, 904:35, F
Depottablett 8 mg Brunröda, bikonvexa, ovala tabletter (längd: ca 15,1 mm, bredd: ca 8,1 mm, tjocklek: ca 6,0 mm)
84 tablett(er) blister, 1194:03, F

Liknande preparat inom:

Ropinirol