Cardizem® Unotard

Pfizer

Depottablett 180 mg (vit, kupad, oval)

Kalciumantagonist

Aktiv substans: Diltiazem
ATC-kod: C08DB01
Förmån: Förmån med begränsning
Recept: Receptbelagt
Försäkring: Läkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen

Genvägar till rubriker:

Information

Texten är baserad på produktresumé: 2018-01-12.

Förmånsbegränsningar

Subventioneras vid behandling av högt blodtryck endast för patienter som inte kan använda kärlselektiva kalciumflödeshämmare.

Indikationer

Stabil angina pectoris. Hypertoni.

Kontraindikationer

Diltiazem är kontraindicerat hos patienter med:

  • Förmaksflimmer i kombination med WPW-syndrom

  • Sick sinus-syndrom, utom vid närvaro av en fungerande ventrikulär pacemaker

  • Obehandlad AV-block grad II och III, utom vid närvaro av en fungerande ventrikulär pacemaker

  • Svår bradykardi (under 40 slag per minut)

  • Hjärtsvikt

  • Vänsterkammarsvikt med lungstas

  • Akut hjärtinfarkt

  • Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne

  • Samtidig användning av dantrolen infusion (se avsnitt Interaktioner).

  • Digitalisintoxikation

  • Samtidig användning av ivabradin (se avsnitt Interaktioner)

Dosering

Depottabletterna får ej delas eller tuggas. Dosen tas med minst 1/2 glas vätska 15 min före måltid vid ungefär samma tidpunkt varje dag.

Dosen avpassas individuellt.

Vid byte från Cardizem Retard till Cardizem Unotard kan samma dygnsdos bibehållas. Cardizem Unotard har i jämförande studier med Cardizem Retard visat sig ha en marginellt lägre effekt.

Den normala begynnelsedosen är 180 mg en gång dagligen, som successivt kan ökas till maximalt 360 mg en gång dagligen. Den normala underhållsdosen är 240-360 mg en gång per dag. Den maximala dygnsdosen bör ej överskrida 360 mg.

Varningar och försiktighet

Begränsad erfarenhet finns vad gäller patienter med nedsatt leverfunktion. Om diltiazem måste användas till dessa patienter bör dosinställning ske med speciell försiktighet. Försiktighet måste iakttagas vid reducerad vänsterkammarfunktion, aortastenos, hypotension, obehandlad AV-block grad I med bifascikulärt block (risk för försämring och, i sällsynta fall, fullständig blockad), bradykardi (risk för försämring) och samtidig behandling med beta-blockerare.

Före generell anestesi måste anestesiologen informeras om pågående behandling med diltiazem.

Nedsättningen av hjärtats kontraktilitet, konduktivitet och automaticitet, liksom även kärldilatation på grund av anestetika, kan förstärkas med kalciumkanalblockerare.

Ökade plasmakoncentrationer av diltiazem kan ses hos äldre och hos patienter med njur- eller leverinsufficiens. Kontraindikationerna och försiktighetsåtgärderna ska beaktas noggrant, och i synnerhet hjärtfrekvensen ska monitoreras noggrant i början av behandlingen.

Kalciumkanalblockerare som diltiazem kan förknippas med humörsvängningar, inklusive depression.

Liksom andra kalciumkanalantagonister har diltiazem en hämmande effekt på tarmmotiliteten. Läkemedlet ska därför användas med försiktighet hos patienter med risk för att utveckla tarmobstruktion. Tablettrester från produktberedningar med långsam frisättning kan passera ut i patientens avföring, men detta har dock ingen klinisk relevans.

Cardizem Unotard innehåller sackaros. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Interaktioner

Diltiazem metaboliseras av CYP 3A4 och kan, genom kompetitiv hämning av CYP 3A4, påverka farmakokinetiken för andra läkemedel som metaboliseras av samma enzym.

Diltiazem metaboliseras av CYP 3A4. En måttlig (mindre än 2-faldig) ökning av plasmakoncentrationen av diltiazem har dokumenterats vid samtidig administrering med en starkare CYP 3A4-hämmare. Diltiazem är även en CYP 3A4-isoform hämmare. Samtidig administrering med andra CYP 3A4-substrat kan leda till ökad plasmakoncentration av endera av de samtidigt administrerade läkemedlen. Samtidig administrering av diltiazem med en CYP 3A4-inducerare kan leda till minskade plasmakoncentrationer av diltiazem.

Kontraindicerad kombinationsbehandling

Dantrolen (infusion): Letalt kammarflimmer ses med jämna mellanrum hos djur när intravenöst verapamil och dantrolen administreras samtidigt. Kombinationen kalciumantagonist och dantrolen kan därför vara farlig (se avsnitt Kontraindikationer).

Ivabradin: Samtidig användning av ivabradin är kontraindicerad på grund av att diltiazem har en additiv påverkan på den hjärtfrekvenssänkande effekten av ivabradin (se avsnitt Kontraindikationer)

Följande kombinationer med Cardizem Unotard bör undvikas:

Nifedipin

Diltiazem minskar clearance av nifedipin med drygt 50%.

Triazolam

I dosen 60 mg x 3 oralt orsakar diltiazem en dubblering av plasmakoncentrationen och halveringstiden av triazolam.

Ciklosporin

Ciklosporinhalterna i plasma kan öka med upp till 50% när diltiazem (90 mg/dygn) insättes, sannolikt p g a hämmad metabolism av ciklosporin.

Följande kombinationer kan kräva dosanpassning:

Simvastatin

Efter en engångsdos av simvastasin hämmas dess metabolism via CYP 3A4 av diltiazem med en ökning av Cmax (3,6-faldig) och AUC (5-faldig). Diltiazem ökar även serumkoncentrationen av simvastatinsyra (3,7-faldigt). I en klinisk studie förstärkte diltiazem den kolestrolsänkande effekten av simvastatin vars dos torde kunna minskas vid denna kombinationsbehandling.

Kalciumantagonister och betablockerare

Kalciumantagonister och betablockerare har additiva hämmande effekter på AV-överledning och sinusknutefunktion. Uttalad bradykardi har observerats (kasuistiker) vid kombinationsbehandling med diltiazem. Denna kombination får endast användas under noggrann klinisk övervakning och EKG-monitorering, särskilt i början av behandlingen.

Imipramin

På friska försökspersoner ökar diltiazem biotillgängligheten av imipramin med 30% sannolikt genom att hämma dess första passage-metabolism.

Karbamazepin

Fallrapporter talar för att diltiazem kan öka halten av karbamazepin i plasma genom att hämma dess metabolism. Vid kombinationsbehandling bör plasmahalterna av karbamazepin följas.

Midazolam

Efter tre dagars förbehandling med diltiazem (60 mg) ökade plasmakoncentrationen av midazolam efter oral administrering 2-4-faldigt på friska försökspersoner, sannolikt p g a hämmad metabolism. Diltiazem minskar även clearance av intravenöst administrerat midazolam med risk för försenad extubation.

Amlodipin

Diltiazem hämmar metabolismen av amlodipin, sannolikt via CYP 3A4, varvid plasmakoncentrationen ökar med 50% och effekterna av amlodipin förstärks.

Alfentanil

Förbehandling med diltiazem ökar plasmakoncentrationen av intravenöst alfentanil med 40% och förlänger dess halveringstid med 50%. Detta innebär risk för försenad extubering.

Buspiron

Förbehandling med diltiazem ökar plasmakoncentrationen av buspiron (engångsdos) 4,1-faldigt och AUC 5,5-faldigt, sannolikt genom att hämma dess första passagemetabolism genom CYP 3A4.

Litium

Risk för ökad litiuminducerad neurotoxicitet.

Nitratderivativ

Ökade hypotona effekter och svaghet (additiva vasodilaterande effekter). Hos alla patienter som får behandling med kalciumantagonister bör nitratderivativer endast förskrivas i successivt ökande doser.

Alfaantagonister

Ökade antihypertona effekter. Samtidig behandling med alfaantagonister kan orsaka eller försämra hypotoni. En kombination av diltiazem och en alfaantagonist bör endast övervägas under strikt monitorering av blodtrycket.

Amiodaron

Ökad risk för bradykardi. Försiktighet ska iakttas när dessa kombineras med diltiazem, särskilt hos äldre individer och när höga doser ges.

Andra antiarytmika

Eftersom diltiazem har antiarytmiska egenskaper rekommenderas inte samtidig förskrivning med andra antiarytmika (additiv risk för ökade negativa effekter på hjärtat). Denna kombination bör endast användas under noggrann klinisk övervakning och EKG-monitorering.

Rifampicin

Risk för sänkta plasmanivåer av diltiazem efter insättande av rifampicin. Patienten bör monitoreras noggrant vid insättande eller utsättande av behandlingen med rifampicin.

Anti-H2-medel (cimetidin, ranitidin)

Ökade plasmakoncentrationer av diltiazem. Patienter som står på diltiazembehandling bör monitoreras noggrant vid insättande eller utsättande av behandlingen med anti-H2-medel. Dygnsdosen av diltiazem kan behöva justeras.

Kortikosteroider (metylprednisolon)

Hämning av metylprednisolons metabolism (CYP 3A4) och hämning av P-glykoprotein: Patienten bör monitoreras vid insättande av behandling med metylprednisolon. Dosen av metylprednisolon kan behöva justeras.

Interaktioner med följande substanser har sannolikt ingen klinisk betydelse eller betydelsen är ännu ej fastställd:

Teofyllin

Plasmanivåerna av teofyllin kan stiga vid samtidig behandling med diltiazem.

Fenytoin

Diltiazem kan hämma metabolismen av fenytoin hos vissa patienter med ökade plasmakoncentrationer som följd.

Digoxin/digitoxin

Diltiazem ökar nivåerna av digoxin/digitoxin i plasma och kombinationen kan ge ökad risk för bradykardi.

Kinidin

Diltiazem minskar oralt clearance av kinidin med ca 35%.

Allmän information som ska beaktas

Statiner

Diltiazem är en CYP 3A4-hämmare och har visat sig kunna öka AUC-värdet hos vissa statiner signifikant. Risken för myopati och rabdomyolys på grund av statiner som metaboliserats av CYP 3A4 kan öka vid samtidig användning av diltiazem. När så är möjligt bör en icke-CYP 3A4-metaboliserad statin användas tillsammans med diltiazem. I annat fall krävs noggrann monitorering vad gäller tecken och symtom på eventuell statintoxicitet.

Mechanistic Target of Rap amycin (mTOR)-hämmare

Efter samtidigt intag av 10 mg sirolimus oral lösning (CYP3A4-substrat) och 120 mg diltiazem sågs en 1,4-faldig ökning av Cmax av sirolimus respektive en 1,6-faldig ökning av AUC. Diltiazem kan öka blodkoncentrationen av everolimus genom att minska metabolismen via CYP3A4 eller efflux av everolimus från intestinala celler via P-glykoprotein. En dossänkning av mTOR-hämmare såsom sirolimus, temsirolimus och everolimus kan vara nödvändig om diltiazem intas samtidigt.

Graviditet

Kategori C

Kalciumantagonister kan hämma prematura kontraktioner i uterus. Säkra belägg saknas för att förlossningen vid fullgången tid förlängs. Risk för hypoxi hos fostret kan uppkomma vid hypotension hos modern och minskad perfusion av uterus på grund av omfördelning av blodflödet genom perifer vasodilatation.

I djurförsök har kalciumantagonister hos flera species givit upphov till embryotoxiska och/eller teratogena effekter, främst i form av distala skelettmissbildningar. Under graviditet bör därför Cardizem Unotard ges endast på strikt indikation och sedan moderns behov vägts mot riskerna för fostret.

Amning

Grupp IVb

Diltiazem utsöndras i låga koncentrationer i bröstmjölk. Amning bör undvikas under intag av detta läkemedel. Om behandlingen med diltiazem anses medicinskt nödvändigt bör en alternativ metod för matning av barnet användas.

Trafik

På basis av de biverkningar som rapporterats, dvs yrsel (vanligt) och sjukdomskänsla (vanligt), kan förmågan att framföra fordon och använda maskiner påverkas. Inga studier har dock genomförts.

Biverkningar

Cirka 5% av patienterna kan uppleva biverkningar framför allt relaterade till preparatets vasodilaterande egenskaper i form av huvudvärk, illamående, yrsel samt ankelsvullnad. Cirka 2% kan reagera med allergiskt läkemedelsexantem.

I nedanstående tabell är biverkningarna uppräknade efter organsystem och frekvens: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Blodet och lymfsystemet

Ingen känd frekvens

Trombocytopeni

Psykiska störningar

Mindre vanliga

Nervositet, insomnia

Sällsynta

Förvirring, sömnrubbning

Ingen känd frekvens

Humörsvängningar (inklusive depression)

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Huvudvärk, yrsel

Ingen känd frekvens

Extrapyramidalt syndrom, myokloni

Hjärtat

Vanliga

AV-block (kan vara av första, andra eller tredje graden; grenblock kan uppträda), palpitationer

Mindre vanliga

Bradykardi

Sällsynta

Sinusarrest, aggraverad angina pectoris, hypotension, takykardi, extrasystole

Ingen känd frekvens

Sino-atrial blockad, hjärtsvikt,

Blodkärl

Vanliga

Vallningar

Mindre vanliga

Ortostatisk hypotoni

Ingen känd frekvens

Vaskulit (inclusive leukocytoklastisk vaskulit)

Magtarmkanalen

Vanliga

Förstoppning, dyspepsi, magsmärta, illamående,

Mindre vanliga

Kräkning, diarré

Sällsynta

Muntorrhet

Ingen känd frekvens

Gingival hyperplasi

Lever och gallvägar

Vanliga

Ökade leverenzymvärden (ASAT, ALAT, LDH, ökat ALP)

Sällsynta

Granulomatös hepatit

Ingen känd frekvens

Hepatit

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Erytem, exantem, klåda, flush

Sällsynta

Urtikaria, erythema multiforme, angioödem, toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnsons syndrom

Ingen känd frekvens

Fotosensitivitet (inklusive likenoid keratos på solexponerade hudområden), utslag, svettningar, exfoliativ dermatit, akut generaliserad exantematisk pustulos, ibland deskvamativt erytem med eller utan feber

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Sällsynta

Myalgi, artralgi, ankelsvullnad

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Ingen känd frekvens

Gynekomasti

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Perifert ödem

Vanliga

Sjukdomskänsla, trötthet

Undersökningar

Vanliga

Förhöjda aminotransferaser

Enstaka fall av försämrat blodsockerläge (hyperglukemi) hos diabetiker har rapporterats i samband med diltiazemmedicinering. I kontrollerade kliniska prövningar med diabetiker har detta inte kunnat påvisas.

Överdosering

De kliniska effekterna av akut överdosering kan innefatta uttalad hypotoni, eventuellt resulterande i kollaps, sinusbradykardi, med eller utan isorytmisk dissociering, samt atrioventrikulära överledningsstörningar.

Behandlingen, på sjukvårdsinrättning, inkluderar ventrikelsköljning och/eller osmotisk diures. Överledningsstörningar kan behandlas med tillfällig hjärtpacing.

Föreslagna korrigerande behandlingar: atropin, vasopressorer, inotropa medel, glukagon och kalciumglukonatinfusion.

Toxicitet

2,25 g till åldring med förmaksflimmer gav letal intoxikation. 60 mg till 2-åring gav efter koltillförsel ej några symtom. 1,2 g till 17-åring gav efter ventrikeltömning lindrig till måttlig intoxikation. 1,8 g till vuxen gav måttlig till allvarlig, 2,4 g till 15-åring, 2,6 g till åldring samt 5,9 g till vuxen gav allvarlig, 4,2 g och 10,8 g till vuxna gav mycket allvarlig intoxikation.

Symtom

Vid förgiftning med depotpreparat kan symtomdebuten dröja 12-16 timmar och svåra symtom kan tillstöta efter flera dygn. Huvudrisk utgör cirkulationspåverkan: Bradykardi (ibland takykardi), blodtrycksfall, AV-block I-III, AV dissociation, VES, kammarflimmer, asystoli. Yrsel, huvudvärk, medvetandesänkning, koma, kramper. Flush, hypotermi. Dyspné, lungödem (icke-kardiellt) och apné. Eventuellt ARDS. Acidos, hypokalemi, hyperglykemi, eventuellt hypokalcemi. Njurpåverkan.Rhabdomyolos, tarmischemi. Illamående och kräkningar.

Behandling

Om befogat ventrikeltömning, i vissa fall även sent (depottabletter kan klumpa ihop sig, diltiazem påverkar tarmmotiliteten), kol. OBS! Atropin bör ges före ventrikeltömningen (p g a risk för vagusstimulering). EKG-övervakning. Respiratorbehandling på vid indikation. Korrigering av syrabas- och elektrolytstatus. Vid bradykardi och block: Atropin eventuellt upprepat eller isoprenalin. Pacemaker tidigt i svåra fall. Vid cirkulationssvikt lämpligt att monitorera hemodynamiken och med ledning härav ge vätska intravenöst, dobutamin, och eventuellt noradrenalin. Kalciumglubionat (9 mg Ca/ml) 20(–30) ml intravenöst under 5 min till vuxna (3–5 mg Ca/kg till barn) initialt och vid behov upprepat eller som infusion. I svåra fall kan glukagon 10 mg till vuxna (barn 50–150 μg/kg) intravenöst under 2 min eventuellt följt av infusion och fosfodiesterashämmare (t ex amrinon) samt insulin-glukos prövas. Vid cirkulationsstillestånd kan återupplivningsförsök under flera timmar vara befogat. Diazepam vid kramper. Övrig symtomatisk behandling

Farmakodynamik

Den verksamma substansen i Cardizem Unotard är diltiazem, som är ett bensotiazepinderivat, i form av en enantiomer. Diltiazem är en oselektiv kalciumantagonist med effekt på hjärta och blodkärl. Diltiazem ger selektiv hämning av flödet av kalciumjoner genom påverkan på särskilda kalciumkanaler (spänningsberoende kanaler av L-typ) i cellmembranet, i hjärtmuskulatur och glatt kärlmuskulatur. Diltiazem förlänger AV-nodens refraktära period samt fortledning över AV-noden. (AH-intervallet). Sinusnodens frekvens minskar, medan sinusknutans återhämtningstid påverkas i ringa grad.

Wenchebacks periodicitet ökar, medan ingen effekt uppnås på överledningen mellan HIS bunt och kammaren. Experimentellt har visats att impulsöverledningen från förmaket till Hiska bunten (AH-tiden) förlängs med 20-25% efter tillförsel av diltiazem. Överledning av impulser från kammare till förmak (VA-tiden) förlängs på motsvarande sätt.

Kalciumantagonister är lipidneutrala. Kalciumjonen är väsentlig för insulinfrisättningen. Behandling med diltiazem kan teoretiskt påverka glukosmetabolismen på ett ogynnsamt sätt. I enstaka fall kan detta ha klinisk relevans.

Begränsad erfarenhet av kombinationsbehandling med betablockerare föreligger.

Antihypertensiv effekt. Hämning av flödet av kalciumjoner ger en dilatation av den glatta kärlmuskulaturen med minskat perifert motstånd som följd. Diltiazem har likvärdig morbiditets- och mortalitetsreduktion som diuretika och betablockerare vid hypertonibehandling hos män och kvinnor (primära endpoints i Nordil-studien). Diltiazem kan vid behov kombineras med diuretika och ACE-hämmare.

Antiangenös effekt. Genom att flödet av kalciumjoner hämmas motverkas kontraktionen i koronarkärl och perifera kärl. Diltiazem ökar hjärtats tillgång på blod och syre genom kranskärlsdilatation och frekvenssänkning, dessutom minskar behovet genom sänkning av hjärtfrekvensen och afterload. Diltiazem kan vid behov kombineras med nitroglycerin och andra nitroföreningar.

Farmakokinetik

Cardizem Unotard depottabletter innehåller diltiazem i en kärna omgiven av en olöslig porförsedd polymer. Porerna uppstår när mikroniserade sackarospartiklar inbakade i polymeren löses av magsaften. Genom porerna diffunderar magsaften in i kärnan och löser upp diltiazemsubstansen, som sedan frisätts genom polymeren med en jämn hastighet. 55-85% av dosen är frisatt in vitro vid 12 timmar. Detta möjliggör en dosering 1 gång per dygn. Det vita skalet passerar mag-tarmkanalen intakt.

Efter oral administrering absorberas diltiazem väl, men har en låg biotillgänglighet (ca 40%) p g a en hög första passageeffekt. Första passageeffekten är mättnadsbar, vilket efter oral dosering leder till en högre systemexponering än förväntat vid dosökning samt vid upprepad dosering. Ca 80% av substansen binds till plasmaproteiner och distributionsvolymen är ca 3 l/kg. Clearance är omkring 12 ml/min/kg och halveringstiden 3-6 timmar. Steady-state uppnås efter 2-3 dagar. Diltiazem metaboliseras i levern. Huvudmetaboliterna desmetyldiltiazem och desacetyldiltiazem uppgår till ca 40% respektive 10-20% av modersubstansens plasmakoncentration. Metaboliterna bidrar med mindre än 50% till den farmakologiska effekten. Omkring 70% av dosen utsöndras via urinen, huvudsakligen som metaboliter. På grund av den höga första passageeffekten rekommenderas försiktighet vid behandling av patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försinktighet).

Cardizem Unotard depottabletter frisätter diltiazem över en lång tid. Detta ger en flackare plasmakoncentrationskurva jämfört med konventionella tabletter. Maximala plasmakoncentrationer av diltiazem erhålles inom 4-24 timmar efter intag av Cardizem Unotard. Med denna långsamma frisättning av diltiazem medges administrering en gång om dagen. Passagetiden genom mag-tarmkanalen varierar mycket mellan individer och därför innebär den långsamma frisättningen av diltiazem att en del av dosen i vissa fall inte hinner frisättas från tabletten.

Det har visats att framför allt start av absorptionen signifikant fördröjs vid samtidigt intag av föda. Graden av absorption minskar med ca 30%. Genom att ge Cardizem Unotard före måltid (minst 15 minuter) och med riklig mängd vatten kan man dock undvika effekten.

Prekliniska uppgifter

Diltiazem har i adekvata prekliniska undersökningar visat sig ej ha carcinogen eller mutagen effekt. Reproduktionstoxikologiska undersökningar hos mus, råtta och kanin visar på embryotoxicitet samt teratogena effekter.

Innehåll

1 depottablett innehåller 180 mg, 240 mg resp 300 mg diltiazemhydroklorid. Hjälpämne: Natriumdivätecitrat, sackaros, povidon, magnesiumstearat, makrogol, polymerbeläggning, acetyltributylcitrat, ricinolja, polymeriserad, natriumvätekarbonat, etylvanillin, titandioxid (E 171).

Hantering, hållbarhet och förvaring

Förvaras vid högst 25 ºC.

Förpackningsinformation

Cardizem® Unotard
Depottablett 180 mg vit, kupad, oval
30 styck burk, tillhandahålls för närvarande ej
100 styck burk, 447:71, (F)
Depottablett 240 mg vit, kupad, oval
100 styck burk, 492:34, (F)
Depottablett 300 mg vit, kupad, rund
100 styck burk, 603:79, (F)